八、醛酮的氧化

2-（3-苯甲酰苯基）丙酸

C16H14O3，254.29

【英文名】 2-（3-Benzoylphenyl）propanoic acid

【性状】 白色粉末。mp 93～95℃。

【制法】 范琦，程秀华，张琴等.中国医药工业杂志，2005，36（11）：15.

于反应瓶中加入KMnO4 11.4 g（0.07 mol），水120 mL，度米芬①0.45 g（0.001 mol），氢氧化钠0.6 g（0.015 mol），苯40 mL，于20～30℃搅拌反应2 h。于15～25℃慢慢滴加化合物（2）7.72 g（0.03 mol），约1 h加完。加完后继续室温搅拌反应7 h。静置，水层过滤，热水洗涤至用乙酸检查无白色浑浊为止。苯层用氢氧化钠溶液提取2次。合并水层，加入40 mL苯，用浓盐酸调至pH2，搅拌15 min。分出有机层，水洗至中性。再用0.08%的氢氧化钠中和至pH9，分出水层，活性炭脱色后，用乙酸调至pH4，析出白色固体。抽滤，水洗，干燥，得白色粉末（1）5.28 g，收率69%，mp 93～95℃，纯度99.5%（HPLC）。

① 度米芬为苯氧乙基二甲基十二烷基溴化铵[C6H5OCH2CH2N（CH3）2C12H25]+Br-。

【用途】 消炎镇痛药酮洛芬（Ketoprofen）等的中间体。

6-硝基胡椒酸

C8H5NO6，211.13

【英文名】 6-Nitropiperonylic acid

【性状】 浅黄色固体。mp 172～173℃。

【制法】 韩英峰，董建霞，杨定乔等.合成化学，2005，15（3）：311.

6-硝基胡椒醛（3）：于反应瓶中加入浓硝酸20 mL（0.45 mol），冷至0℃左右，加入醋酸酐10 mL，反应液无色透明后，加入研细的胡椒醛（2）4.5 g（0.03 mol），自然升温至室温，反应3 h。慢慢倒入冰水中，析出黄色固体。过滤，水洗，干燥，得粗品5 g。用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得黄色针状结晶（3）4.4 g，收率75%，mp 97～98℃。

6-硝基胡椒酸（1）：上述化合物（3）4.5 g（0.025 mol），水50 mL混和，加热至75～80℃，滴加KMnO4 12 g（0.075 mol）溶于200 mL水配成的溶液，约1 h加完。加完后继续于75～80℃反应30 min，直至紫色褪去。用氢氧化钠溶液调至pH10，滤去MnO2。滤液用盐酸调至pH1，析出黄色的结晶。冷却、抽滤、水中重结晶，得浅黄色固体（1）4.1 g，收率77%，mp 172～173℃。

也可采用如下方法合成[杨广照，沈东升，刘小帆.精细化工中间体，2003，33（6）：25]。

【用途】 抗菌药西洛沙星（Ciprofloxacin）、心血管药物奥索利酸（Oxolinic acid）等的中间体。

肉桂酸

C9H8O2，148.16

【英文名】 Cinnamic acid

【性状】 白色结晶。mp 133℃。

【制法】 Dalcanale E.J Org Chem，1986，51（4）：567.

于反应瓶中加入肉桂醛（2）6.6 g（0.05 mol），乙腈50 mL，磷酸氢二钠1.6 g，20 mL水，5 mL 35%的双氧水，冷至10℃以下，慢慢滴加由NaClO28.0 g（0.07 mol，纯度70%）溶于70 mL水配成的溶液，保持10℃，约2 h加完。反应过程中有氧气放出。反应结束后，加入约0.5 g亚硫酸氢钠以分解次氯酸钠和双氧水。用10%的盐酸酸化，得化合物（1）7.0 g，收率95%，mp 131～133℃。

【用途】 治疗冠心病药物乳酸可心定（Prenylamine lactic acid）、治疗脑血管障碍、脑栓塞等症药物肉桂苯哌嗪（Cinnarizine）等的中间体。

3，4-二甲氧基苯酚

C8H10O3，154.17

【英文名】 3，4-Dimethoxyphenol

【性状】 白色结晶。mp 79～81℃。不溶于水，可溶于很多有机溶剂。

【制法】 Roy A，Reddy K R，Mohanta P K，et al.Synth Commun，1999，29（21）：3781.

于反应瓶中加入硼酸3.1 g（50 mmol），30%的过氧化氢2.5 g（22 mmol），THF 30 mL，浓硫酸1 mL，室温搅拌反应30 min。慢慢滴加化合物（2）1.67 g（10 mmol）溶于10 mL THF的溶液，而后于60℃搅拌反应18 h。TLC跟踪反应至反应完全。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠中和。用氯仿提取3次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物过硅胶柱纯化，得化合物（1），收率80%。

【用途】 医药合成中间体。

6-氟靛红酸酐

C8H4FO3，181.12

【英文名】 6-Fluoroisatoic anhydride，6-Fluoro-1H-benzo[1，3]oxazine-2，4-dione

【性状】 黄色固体。mp 265～268℃。

【制法】 ①彭震云，祁超.中国医药工业杂志，1994，25（1）：3.②孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：42.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入5-氟靛红（2）12.3 g（0.075 mol），冰醋酸150 mL，浓硫酸4.5 g，搅拌下于30℃左右滴加30%的过氧化氢水溶液30 g（0.3 mol），反应放热。控制内温不超过50℃。加完后自然降温，于室温反应1 h。抽滤，得黄色固体。用乙醇重结晶，得6-氟靛红酸酐（1）11.5 g，收率82%，mp 265～268℃。

【用途】 苯二氮类药物中毒解救药氟马西尼（Flumazenil）等的中间体。氟马西尼也可用于乙醇中毒的解救。

5-溴-6-甲基-1H-苯并[1，3]嗪-2，4-二酮

C9H6BrNO3，256.06

【英文名】 5-Bromo-6-methyl-1H-benzo[1，3]oxazine-2，4-dione，5-Bromo-6-methylisatoic anhydride

【性状】 mp 272～274℃。

【制法】 张庆文，郑云满，益兵，时惠麟.中国医药工业杂志，2008，39（11）：801.

于反应瓶中加入冰醋酸80 mL，化合物（2）115.2 g（0.48 mol），于40～50℃搅拌下滴加由醋酸酐36 mL和30%的H2O2 32 mL新配制的溶液。加完后于60～70℃继续搅拌反应4 h。冷至10℃，过滤，滤饼依次用水、5%的碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥，用无水乙醇重结晶，得化合物（1）103.2 g，收率84%，mp 272～274℃。

【用途】 肝细胞癌治疗药物盐酸诺拉曲塞（Nolatrexed dihydrochloride）合成中间体。

苯基乙二醛

C8H6O2·H2O，152.15

【英文名】 Phenylglyoxal，Benzoylformaldehyde

【性状】 无色结晶，mp 72～76℃，bp 142℃/16.7 kPa。

【制法】 Carre M C，Caubere P.Tetrahedron Lett，1985，26（26）：3103.

于反应瓶中加入二氧六环300 mL，二氧化硒55.5 g（0.5 mol），水10 mL，搅拌下加热至50～55℃，直至固体溶解。暂时撤去热源，加入苯乙酮（2）60 g（0.5 mol）。而后搅拌下加热回流4 h。反应约2 h时溶液变清并可看到硒的生成。过滤，蒸去二氧六环。然后减压蒸馏，收集95～97℃/3.3 kPa的馏分，得黄色液体（1）48 g，收率72%。

【用途】 抗胆碱药奥芬溴铵（Oxyphenonium）、格隆溴铵（Glycopyrronium bromide）等的中间体。

1，2-环己二酮

C6H8O2，112.13

【英文名】 1，2-Cyclohexanedione

【性状】 无色油状液体。mp 35～38℃。溶于乙醇、乙醚，不溶于水。

【制法】 Hach C C，Banks C V，Diehl H.Org Synth，1963，Coll Vol 4：229.

于安有搅拌器、滴液漏斗的3 L反应瓶中，加入环己酮（2）1708 g（17.04 mol，1.8 L），反应瓶用循环水冷却，慢慢滴加亚硒酸387 g（3 mol）溶于300 mL二氧六环和100 mL水的溶液，约3 h加完。反应液立即变黄，随后红色的无定形硒沉淀出来。水浴冷却下继续搅拌反应5 h，而后室温反应6 h。过滤，滤饼转入圆底烧瓶中，加入300 mL 95%的乙醇，煮沸。倾出清液，与上述滤液合并，减压蒸馏，得到两种馏分。低沸点（25～60℃/2.13 kPa）的馏分主要包含乙醇、二氧六环、水和环己酮，高沸点（60～90℃/2.13 kPa）的馏分主要包含环己酮和1，2-环己二酮（1），少量的水和二氧六环。粗产品约322 g。

将高沸点的馏分重新减压蒸馏，收集两种馏分：25～75℃/2.13 kPa和75～79℃/2.13 kPa，后面的馏分基本上是纯的1，2-环己二酮，冷后固化为冰一样的结晶（1）202.5 g，mp 34℃，收率60%（以亚硒酸计）。暴露于空气中变为浅黄绿色。

【用途】 有机合成、药物及香料合成中间体。

噻吩-2-甲酸

C5H4O2S，128.15

【英文名】 Thiophene-2-carboxylic acid，2-Thenoic acid

【性状】 无色针状结晶。mp 128.5℃。能溶于乙醚、乙醇、热水，中等程度溶于氯仿，微溶于石油醚。

【制法】 黄小明，汪新芽.化学世界，1995，36（3）：131.

于反应瓶中加入无水甲苯150 mL，噻吩（2）42 g（0.5 mol），冰浴冷至5℃左右，加入乙酰氯19.5 g（0.25 mol）溶于50 mL甲苯的溶液。慢慢滴加新制备的四氯化锡50 g，约1 h加完。自然升至室温，搅拌反应1 h，加热蒸出过量的噻吩，得2-乙酰基噻吩（3）的甲苯溶液。向反应液中分批加入次氯酸钠37 g进行氧化，得噻吩-2-甲酸钠，酸化后得化合物（1）。用水重结晶得26 g，收率92%，mp 122～124℃。

【用途】 抗癌药雷替曲塞（Raltitrexed）、非甾体抗炎药替尼达普（Tenidap）等的中间体。

环丙基甲酸

C4H6O2，86.09

【英文名】 Cyclopropanecarboxylic acid

【性状】 无色液体。mp 18～19℃，bp 182～184℃。可溶于热水。

【制法】 Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：477.

于反应瓶中加入水1400 mL，氢氧化钠160 g（4 mol），溶解后冰盐浴冷却至0℃，搅拌下慢慢滴加溴240 g（1.5 mol），保持反应温度于10℃以下，约20 min加完。冷至0℃，慢慢加入环丙基甲基酮（2）42 g（0.5 mol），控制反应液不超过10℃。加完后慢慢升至室温，搅拌反应1.5 h。水蒸气蒸馏以除去生成的溴仿。蒸馏完后冷却，慢慢加入浓盐酸至刚果红试纸呈酸性。溶液呈浅黄色，加入少量亚硫酸氢钠溶液。用氯化钠饱和，乙醚提取。合并乙醚层，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，减压分馏，收集92℃/2.926 kPa的馏分，得无色的环丙基甲酸（1）33 g，收率76%。

【用途】 抗菌药环丙沙星（Ciprofloxacin）等的中间体。

2-萘甲酸

C11H8O2，172.18

【英文名】 2-Naphthalenecarboxylic acid

【性状】 白色片状或针状结晶，mp 185～187℃，bp 300℃。溶于醚、醇，微溶于热水。

【制法】 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：29.

于反应瓶中加入10%～14%的工业次氯酸钠水溶液300 mL（约含次氯酸钠1 mol），再加水450 mL，搅拌下加热至55℃。慢慢加入工业β-萘乙酮（2）42.5 g（0.25 mol），反应放热，通过冷却保持在60～70℃。加完后继续搅拌反应30 min，加入亚硫酸氢钠溶液使过量的次氯酸钠分解。冷却，用浓盐酸酸化至酸性，析出固体。过滤，水洗，干燥，得类白色β-萘甲酸（1）42 g，收率97.7%，mp 181～183℃。文献值184～185℃。

【用途】 药物、有机合成的中间体及植物生长调节剂原料。

富马酸

C4H4O4，116.01

【英文名】 Fumaric acid

【性状】 无色针状或片状结晶，或白色结晶型粉末。mp 298～300℃（封管中）。水中溶解度25℃时为0.63 g，100℃时为9.8 g，200℃升华成酸酐。

【制法】 ①张来新.贵州化工，2005，30（3）：16.②孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：27.

于反应瓶中加入氯酸钠112.5 g（1.06 mol），水250 mL，五氧化二钒0.5 g，加热至70～75℃。搅拌下加入4 mL工业呋喃甲醛（2），很快发生剧烈反应。待反应平稳后，用滴液漏斗滴加40 mL（共50 g，0.52 mol）呋喃甲醛。保持反应较剧烈进行，滴加时间约30 min，加完后于70～75℃搅拌反应6 h。冷至室温，放置过夜。滤出析出的固体，冷水洗涤。用300 mL水重结晶，干燥，得白色固体（1）26.0 g，收率43%，mp 282～284℃。再重结晶一次，mp 286～287℃。

【用途】 富血铁、二巯基丁二酸钠等的中间体，眼病治疗药富马酸依美斯汀（Emedastine fumarate）原料。