三、卤代烃还原

3-溴代噻吩

C4H3BrS，163.03

【英文名】 3-Bromothiophene

【性状】 无色液体。

【制法】 郭海昌.安徽化工，2008，34（1）：33.

于反应瓶中加入2，3，5-三溴噻吩（2）52.6 g（0.164 mol），醋酸30 mL，水80 mL，再加入锌粉32 g（0.49 mol），反应放热，间歇摇动反应瓶，而后搅拌回流6 h。改为水蒸气蒸馏装置进行水蒸气蒸馏，直至无油状物馏出。分出馏出液中的浅黄色油状物，水层用乙醚提取。合并有机层，无水碳酸钠干燥。过滤，常压分馏，收集159～160℃的馏分，得无色液体（1）23.7 g，收率88.7%。

【用途】 抗生素替卡西林（Ticarcillin）等的中间体。

6-溴-2-甲氧基萘

C11H9OBr，237.10

【英文名】 6-Bromo-2-methoxynaphthalene

【性状】 白色固体。mp 103～105℃。

【制法】 张立光，於学良，叶蓓.安徽医药，2011，15（2）：150.

于反应瓶中加入冰醋酸20 mL，化合物（2）5.0 g（31.6 mmol），冰浴冷却，搅拌下控制30℃以下滴加溴10 g（63.2 mmol）溶于10 mL冰醋酸的溶液，加完后继续室温搅拌反应1 h，得到化合物（3）的溶液。加入15 mL水，加热回流，慢慢分批加入锡粉5.5 g（46.4 mmol），继续回流2～3 h。冷至室温，加入100 mL水。过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得白色固体（1）6.7 g，收率89.4%，mp 103～105℃。

采用类似的方法可以实现如下反应（Koelsch C F.Org Synth，1955，Coll Vol 3：132）。

【用途】 长效消炎镇痛药萘丁美酮（Nabumetone）等的中间体。

2，4-二氟苯胺

C6H5F2N，129.11

【英文名】 2，4-Difluoroaniline

【性状】 浅黄色液体。bp 169.5℃（100.4 kPa），67℃/2.4 kPa。 1.282， 1.5043。

【制法】 ①段云凤.宁波化工，2012，2：14.②孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：82.

于氢化瓶中加入2，4-二氟-5-氯硝基苯（2）24 g（0.124 mol），无水醋酸钠11.2 g（0.135 mol），5%的Pd-C催化剂2.4 g，甲醇180 mL。用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。先常温常压下氢化，而后升温至50℃，直至吸氢结束。加盐酸酸化至中性。滤去催化剂，用少量甲醇洗涤。合并滤液和洗涤液。蒸除甲醇，剩余物加水，用氢氧化钠调至碱性。二氯甲烷提取（50 mL×3）。提取液水洗，干燥，减压蒸馏，收集58～60℃/2.0 kPa的馏分，得化合物（1）13 g，收率81.3%。

【用途】 为解热镇痛药二氟尼柳（Diflunisal）等的中间体。

青霉烷砜酸

C8H11NO5S，233.24

【英文名】 Sulbactam

【性状】 白色固体。mp 150～153℃（分解）。

【制法】 ①刘莹.化工中间体，2006，7：26..②Gist-Brocades N V.US 4554104.1985.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入化合物（2）30 g（0.074 mol），乙酸乙酯100 mL，水300 mL，搅拌溶解，冷至0℃以下，分批加入镁粉4.0 g（0.17 mol），在保证温度和pH值的情况下控制加入速度，其间用4 mol/L的盐酸保持反应液pH3.5～4.0，约1 h加完。加完后继续搅拌反应40 min。用2 mol/L的盐酸调至pH1.5～2.0，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，调至pH2。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。活性炭脱色，浓缩，得白色固体。以己烷洗涤，干燥，得化合物（1）14.75 g，收率77%，mp 145～147℃（分解）。

【用途】 抗菌素舒巴坦（Sulbactam）原料药。

吲唑

C7H8N2，118.14

【英文名】 Indazole

【性状】 白色固体。mp 145～146.5℃。

【制法】 Stephenson E F M.Org Synth，1955，Coll Vol 3：475.

于反应瓶中加入3-氯吲唑（2）15.3 g（0.1 mol），红磷18.6 g（0.15 mol），恒沸氢碘酸100 mL，回流反应24 h。冷却，过滤除去红磷，用20 mL水洗涤反应瓶和滤饼。减压浓缩至40 mL，加入70～80 mL热水，将生成的澄清溶液冰浴中冷却，用浓氨水调至碱性（约为80 mL）。冷却过夜，过滤，干燥，得白色固体，mp 143～145℃。将其加入70 mL苯中，加热回流，趁热过滤。生成的透明溶液用石油醚稀释，冷却，析出白色固体（1）9.7～10.2 g，收率82%～86%，mp 145～146.5℃。

【用途】 避孕药1-芳基吲唑等药物中间体。

3-氯-4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2（3 H）-酮

C10H10ClNO，195.65

【英文名】 3-Chloro-4，5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2（3H）-one

【性状】 mp 163～167℃。

【制法】 Jeffrey W H Watthey，James L Stanton，Mahesh Desai，et al.J Med Chem，1985，28（10）：1511.

于反应瓶中加入化合物（2）10 g（0.087 mol）、乙酸钠77 g（0.11 mol）、乙酸460 mL和5%Pd-C催化剂0.86 g，于常温常压下通氢至吸氢总量达950 mL为止（约需0.5 h）。过滤，回收催化剂，滤液减压浓缩。剩余物中加入10%碳酸氢钠溶液900 mL和二氯甲烷300 mL，搅拌，静置，分出有机层。水层用二氯甲烷（300 mL×3）提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收溶剂。向剩余物中加入乙醚350 mL，并将固体捣碎。过滤、干燥，得化合物（1）8.19 g，收率95%，mp 163～167℃。

【用途】 高血压病治疗药盐酸贝那普利（Benazepril hydrochloridec）等的中间体。

2-氨基-4-甲基吡啶

C6H8N2，108.14

【英文名】 2-Amino-4-methylpyridine

【性状】 白色针状结晶。mp 102～104℃。

【制法】 ①Helnrich Schnelder.US 5686618，1997.②陈忠强，陈虹.现代药物的制备与合成：第一卷.北京：化学工业出版社，2008：93.

于高压反应釜中加入水65 mL，甲醇200 mL，10%的Pd-C催化剂1.2 g，化合物（2）35.4 g（0.2 mol），减压后通入氢气。于氢气压力700 kPa、温度70℃反应5 h。滤去催化剂，滤液减压蒸出甲醇。用6 mol/L的氢氧化钾溶液调至pH9～10。抽滤，滤饼用热水洗涤。合并滤液和洗涤液，静置冷却，析出白色针状结晶。过滤，滤液用二氯甲烷提取3次，合并提取液，浓缩至干，与上面白色固体合并，得化合物（1）20.3 g，收率94%，mp 102～104℃。

【用途】 抗艾滋病药奈韦拉平（Nevirapine）等的中间体。

2，3-二氨基吡啶

C5H7N3，109.13

【英文名】 2，3-Diaminopyridine

【性状】 无色针状结晶。mp 115～116℃。

【制法】 Fox B A，Threlfall T L.Org Synth，1973，Coll Vol 5：346.

于氢化装置中加入2，3-二氨基-5-溴吡啶（2）56.4 g（0.3 mol），4%的氢氧化钠溶液300 mL，5%的Pd-SrCO3 1.0 g，通入氢气进行氢化还原。待反应结束后，滤去催化剂，滤液用固体碳酸钾饱和（约需330 g）。生成的浆状混合物用乙醚连续提取，直至所有的沉淀完全消散开（约需18 h）。蒸出乙醚，剩余物用苯（约600 mL）重结晶，3 g活性炭脱色，过滤，冷却析晶。抽滤，用苯洗涤，干燥，得无色针状结晶（1）25.5～28 g，收率78%～86%，mp 115～116℃。

【用途】 PDE4抑制剂、抗恶性疟原虫药、蛋白激酶抑制剂等的中间体。

2-氨基二苯甲酮

C13H11NO，197.24

【英文名】 2-Aminobenzophenone

【性状】 黄色结晶化合物。mp 106～108℃。

【制法】 张大国.精细有机单元反应合成技术——还原反应及其实例.北京：化学工业出版社，2009：73.

于氢化装置中加入2-氨基-5-氯二苯酮（2）10 g（0.04 mol），乙醇120 mL，醋酸钠7 g，活性炭2 g，搅拌加热溶解后，冷至50℃，再加入用氯化钯0.165 g溶于盐酸的溶液。用氮气置换空气，再以氢气置换氮气，于50～60℃剧烈搅拌下进行氢解，直至吸收理论量的氢气。趁热过滤，乙醇洗涤催化剂（催化剂可以套用）。合并滤液和洗涤液，用碳酸钠中和，减压回收乙醇，约剩余1/3的体积时，加入0.7倍体积的水，搅拌30 min，放置过夜。抽滤，洗涤，于60℃干燥，得黄色结晶化合物（1），收率90%，mp 106～108℃。

【用途】 抗抑郁药坦帕明（Tampramine）等的中间体。

5'-脱氧-5-氟胞苷

C9H12FN3O4，245.21

【英文名】 5'-Deoxy-5-fluorocytidine

【性状】 白色结晶。mp 191～193℃。

【制法】 ①Alan Frederick Cook，Ceder Grove N J.US 4071680.1978.②陈仲强，陈虹.现代药物的制备与合成：第一卷.北京：化学工业出版社，2008：160.

2'，3'-亚异丙基-5-氟胞嘧啶核苷（3）：于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入5-氟胞嘧啶核苷（2）13 g（50 mmol），丙酮225 mL，对甲苯磺酸12 g（63 mmol），2，2-二甲氧基丙烷30 mL，室温搅拌2 h。加入碳酸氢钠5.3 g使呈碱性。过滤，丙酮洗涤。减压浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得白色固体（3）13.05 g，收率90%，mp 184～186℃。

2'，3'-亚异丙基-5'-碘代-5-氟胞嘧啶核苷（4）：于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入化合物（3）32 g（106 mmol），干燥的DMF 300 mL，三苯基亚磷酸酯甲基碘化物60 g（133 mmol），室温搅拌反应1.5 h。加入100 mL甲醇，继续搅拌反应30 min。减压浓缩至干，得油状物。将其溶于700 mL乙酸乙酯中，依次用0.3 mol/L的硫代硫酸钠溶液（700 mL×2）、水（700 mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂至400 mL，加入1.2 L己烷，析出结晶，0℃放置过夜。抽滤，干燥，得白色结晶（4）30 g，收率70%，mp 191～193℃。

2'，3'-亚异丙基-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（5）：于常压氢化装置中加入化合物（4）4.8 g（11.65 mmol），甲醇50 mL，搅拌溶解。加入三乙胺2 mL，10%的Pd-C催化剂2 g，常压氢化1 h。TLC检测原料点消失为终点。滤去催化剂，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯20 mL，溶解后放置过夜。抽滤除去固体杂质，浓缩至10 mL，放置过夜，再滤去固体杂质。减压浓缩至干，真空干燥，得白色泡沫状固体（5）3 g，收率90%。

5'-脱氧-5-氟胞苷（1）：于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入上述化合物（5）3.1 g（10.9 mmol），三氟乙酸-水（9∶1）20 mL，搅拌反应40 min。减压浓缩至干，剩余物中加入乙醇5 mL，再浓缩至干，重复上述操作一次，以尽量除去三氟乙酸和水。加入乙酸乙酯40 mL，三乙胺2 mL使呈碱性。放置过夜，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色结晶（1）1.9 g，收率71%，mp 191～193℃。

【用途】 抗癌药卡培他滨（Capecitabine）中间体。