药物中间体合成手册
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八、羧酸的还原

环己基甲醛

C7H12O,112.17

【英文名】 Cyclohexanecarboxaldehyde

【性状】 无色液体。

【制法】 Jin S C,Jin E K,Se Y O,er al.Tetrahedron Lett,1987,28(21):2389.

于反应瓶中加入环己基甲酸(2)53 mmol,35 mL二硫化碳,冷至-20℃,搅拌下滴加53 mmol的2,3-二甲基-2-丁基溴硼烷-二甲硫醚的二氯甲烷溶液,放出氢气。待氢气放出完成后,撤去冷浴,升至室温。再加入59 mmol的还原剂,室温搅拌反应1 h。反应液用2,4-二硝基苯肼处理,分析后表明收率99%。

将反应物转移至冰水中,室温剧烈搅拌水解1 h,用氯化钠饱和。分出有机层,用亚硫酸氢钠纯化处理,得纯的环己基甲醛(1),收率89%。

也可以用如下方法来合成(Malek J,Cerny M.Synthesis,1972:217):

【用途】 治疗高血压疾病药物美拉加群(Melagatran)、福辛普利(Fosinopril)等的中间体。

3-苯基丙醛

C9H10O,134.18

【英文名】 3-Phenylpropanal

【性状】 无色液体。

【制法】 Fujisawa T,Mori T,Tsuge S,et al.Tetrahedron Lett,1983,24(14):1543.

于反应瓶中加入DMF 2 mL,二氯甲烷3 mL,冷至0℃,加入草酰氯0.5 mL,搅拌反应1 h后,减压蒸出溶剂,得白色粉末。加入乙腈3 mL,THF 5 mL,冷至-30℃,慢慢加入由3-苯基丙酸(2)2 mmol、吡啶2 mL、THF 3 mL配成的溶液,于-30℃搅拌反应1 h。冷至-78℃,加入由0.1摩尔分数的碘化亚铜悬浮于THF的悬浮液和三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(1.54 mol/L的THF溶液)2.6 mL,搅拌反应10 min后,加入2 mol/L的盐酸淬灭反应。乙醚提取,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,蒸出溶剂,剩余物过硅胶柱纯化,得化合物(1),收率81%。

【用途】 广泛用于配制各种花香型香精,特别是紫丁香、茉莉和玫瑰花香型香精。

3,5-二甲氧基苯甲醇

C9H12O3,168.19

【英文名】 3,5-Dimethoxybenzyl alcohol

【性状】 白色固体。mp 44~47℃。

【制法】 王尊元,马臻等.中国医药工业杂志,2003,34(9):428.

于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中,加入3,5-二甲氧基苯甲酸(2)5 g,无水乙醚100 mL,搅拌下分批加入LiAlH4 1 g,回流反应1 h。冷却下慢慢滴加稀盐酸至无气泡产生。过滤,滤液减压浓缩,剩余物放置后得白色固体(1)4.3 g,收率93.2%。

【用途】 白藜芦醇(Resveratrol)等的合成中间体。

L-苯丙氨醇

C9H13NO,151.21

【英文名】 L-Phenylalaninol

【性状】 白色固体。mp 91~92℃。 -22°(c=1.2,1 mol/L HCl)。

【制法】 方法1 袁雷,李云飞,孙铁民.中国药物化学杂志,2010,20(5):336.

于反应瓶中加入无水THF 500 mL,硼氢化钠50 g(1.32 mol),L-苯丙氨酸(2)75.5 g(0.457 mol),冰浴冷却,剧烈搅拌下慢慢滴加由浓硫酸33 mL(0.625 mol)与无水乙醚200 mL配成的溶液。加完后室温搅拌反应过夜。小心滴加甲醇50 mL,再加入5 mol/L的氢氧化钠溶液500 mL,减压蒸出大部分THF后,回流3 h。冷却,用硅藻土过滤,水洗。合并滤液和洗涤液,二氯甲烷提取,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,得白色固体。用己烷-乙酸乙酯(1∶1)重结晶,得白色固体(1)55.1 g,收率79.6%,mp 91~92℃。 -22°(c=1.2,1 mol/L HCl)。

方法2 Organ M G,Bilokin Y V,Bratovanov S.J Org Chem,2002,67(15):5176.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中,加入THF 30 mL,氢氧化锂1.32 g(60.54 mmol),冷至0℃,搅拌下加入三甲基氯硅烷15.40 mL(121.1 mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应15 min。再冷至0℃,加入(S)-苯丙氨酸(2)5.0 g(30.27 mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应16 h。再冷至0℃,慢慢滴加45 mL水,而后加入2.5 mol/L的氢氧化钠溶液25 mL。减压蒸出有机溶剂,用氯仿提取(50 mL×5),合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩,得白色结晶固体(1)4.55 g,收率99%。

【用途】 新药开发中间体,手性拆分剂。

R)-2-氨基苯乙醇

C8H11NO,137.18

【英文名】R)-2-Aminophenylethanol

【性状】 白色固体。mp 74~76℃,>98%ee。

【制法】 Abiko A,Masamune S.Tetrahedron Lett,1992,33(38):5517.

于反应瓶中加入THF 1 L,硼氢化钠100 g(2.5 mol),D-苯甘氨酸(2)151 g(1 mol),冰浴冷却,慢慢滴加新制备的硫酸-乙醚溶液(由浓硫酸66 mL与乙醚混合制成总体积200 mL的溶液),控制滴加速度,保持反应液温度不超过20℃,约3 h加完。加完后继续搅拌反应过夜。慢慢滴加甲醇100 mL以分解硼烷。浓缩至约500 mL,加入5 mol/L的氢氧化钠溶液1 L,于100℃以下蒸出溶剂后,回流反应3 h。冷却,硅藻土过滤,水洗。合并滤液和洗涤液,用水稀释至1 L。二氯甲烷提取(500 mL×4),合并提取液。减压浓缩,得固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶,得白色固体(1)115 g(含母液回收),收率84%,mp 74~76℃,>98%ee。

【用途】 新药开发中间体,手性拆分剂。

环丁基甲醇

C5H10O,86.14

【英文名】 Cyclobutyl methanol

【性状】 无色液体。bp 140~142℃。溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮,可溶于水。

【制法】 方法1 Vincek W C,Aldrich C S,Borchardt R T,et al.J Med Chem,1981,24(1):7.

于反应瓶中加入无水乙醚300 mL,慢慢加入LiAlH4 11.0 g(0.289 mol),氩气保护。搅拌下滴加环丁酸(2)10.0 g(0.1 mol)溶于50 mL乙醚的溶液,约1 h加完。加完后继续搅拌反应1.5 h。慢慢加饱和硫酸钠溶液分解未反应的LiAlH4。过滤,滤饼用乙醚洗涤。合并滤液和洗涤液,减压蒸出溶剂,得浅黄色油状液体化合物(1)8.3 g,收率96%。

方法2 孙昌俊,曹晓冉,王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京:化学工业出版社,2007:85.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中,加入无水THF 200 mL,NaBH47.6 g(0.2 mol),搅拌下加入碘22.8 g(0.09 mol)溶于200 mLTHF的溶液,冷至0~5℃,慢慢滴加环丁基甲酸(2)10 g(0.1 mol)溶于30 mL THF的溶液。加完后室温搅拌反应10 h。而后回流反应4 h。蒸出大部分THF,冰水浴冷却,滴加3 mol/L的盐酸60 mL,控制内温不超过5℃。用二氯甲烷提取(50 mL×3),合并有机层,水洗,无水硫酸镁干燥,蒸馏,收集140~142℃的馏分,得无色液体环丁基甲醇(1)7.5 g,收率87%。

【用途】 镇痛药纳布啡(Nalbuphine)、丁啡喃(Butorphanol)等的中间体。

4-苯硫基苯甲醇

C13H12OS,216.30

【英文名】 (4-Phenylthio)phenyl methanol

【性状】 白色固体。mp 48~49℃。

【制法】 麻静,陈宝泉,卢学磊等.大连理工大学学报,2010,26(5):50.

于反应瓶中加入对苯硫基苯甲酸(2)11.5 g(0.05 mol),二甘醇二甲醚80 mL,搅拌下分别滴加1 mol/L硼氢化钠-二甘醇二甲醚(100 mL)溶液和1 mol/L无水AlCl3-二甘醇二甲醚(65 mL)的溶液,滴加过程中保持反应液温度不超过25℃。加完后继续搅拌反应3 h,用5 mol/L的盐酸调至pH5~6,加水150 mL,乙醚提取(100 mL×2)。有机层依此用5%的碳酸钠、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩,得白色固体(1)7.2 g,收率66.5%,mp 48~49℃。

【用途】 抗真菌药硝酸芬替康唑(Fenticonazole nitrate)的中间体。

3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇

C17H20O2,256.34

【英文名】 3-(2-Methoxyl-5-methylphenyl)-3-phenylpropanol

【性状】 淡黄色油状液体。

【制法】 ①周淑晶,刘素云,李锦莲,白术杰.中国医药工业杂志,2009,40(1):18.②周辛波,高文方,郑红等.中国药物化学杂志,2002,12(2):107.

于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、通气导管的反应瓶中,加入无水THF 35 mL,硼氢化钠2.7 g(0.07 mol),氩气保护,冰浴冷却,搅拌下加入3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸(2)16.2 g(0.06 mol),搅拌1 h后,于0℃滴加三氟化硼乙醚复合物(0.09 mol),加完后于0℃反应1 h,再慢慢升温至60℃反应1 h。冷至15℃,过滤,滤液中滴加稀盐酸调至pH1~3,减压蒸出溶剂。剩余物中加入约15 mL水,溶解后用乙酸乙酯提取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压蒸出溶剂,得淡黄色油状液体(1)14.9 g,收率97%,纯度98.5%(HPLC法)。

【用途】 抗尿失禁药酒石酸托特罗定(Tolterodine L-tartrate)中间体。

2,2,3,3,4,4,4-七氟-1-丁醇

C4H3F7O,200.06

【英文名】 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorobutan-1-ol

【性状】 无色液体.bp 95℃。

【制法】 ①韦元,耿国武等.中国医药工业杂志,1987,18(12),531.②奚强,胡杨,张志鹏等.武汉工程大学学报,2015,37(3):5.

于反应瓶中加入干燥的THF 700 mL,氮气保护,冰浴冷却,加入粉状无水三氯化铝189 g(1.42 mol),搅拌片刻,加入硼氢化钾101.2 g(1.87 mol),继续搅拌1 h。室温滴加七氟丁酸(2)160.5 g(0.75 mol)溶于150 mL THF的溶液,控制内温在40~50℃。加完后继续搅拌反应2 h,回流2.5 h。冷后倒入20%的盐酸500 mL和500 g碎冰中,搅拌水解。过滤,滤液用氯化钠饱和,分出有机层,水层用THF提取(150 mL×3)。合并有机层,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤后,分馏,收集95~100℃的馏分,得无色液体(1)87.3 g,收率58.2%。

【用途】 医药、农药、香料中间体。

3-(4-氯苯基)丙醇

C9H11ClO,170.64

【英文名】 3-(4-Chlorophenyl)propanol

【性状】 无色油状液体。

【制法】 王欢,李亮,王晓奎,刘雅丹,郑志兵.中国医药工业杂志,2014,45(3):205.

于反应瓶中加入THF 1 L,搅拌下加入硼氢化钠79.8 g(2.11 mol),室温滴加3-(4-氯苯基)丙酸(2)324.6 g(1.76 mol)溶于1.5 LTHF的溶液。加完后冷至0℃,滴加由碘233 g(0.88 mol)溶于1.5 LTHF的溶液。加完后室温搅拌反应3 h。加入2 mol/L的盐酸300 mL,室温搅拌30 min,加入1.5 L水,用乙醚提取(1 L×3)。合并有机层依次用1 mol/L的氢氧化钠溶液和饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,得黄色油状液体(1)292 g,收率97.4%。

【用途】 盐酸替洛利生(Tiprolisant hydrochloride)中间体。

苯酞

C8H6O2,134.13

【英文名】 Phthalide

【性状】 针状结晶。mp 72~73℃。溶于乙醇、乙醚、热水,极微溶于冷水。

【制法】 Brown H C,Kim S C,Krishnamurthy S.J Org Chem,1980,45(1):1.

于反应瓶中加入邻苯二甲酸酐(2)4.8 g(32.4 mmol),THF 50 mL,冰浴冷却,剧烈搅拌下慢慢加入三乙基硼氢化锂1.48 mol/L的THF溶液48.2 mL(71.3 mmol)。1 h后,慢慢加入10 mL水淬灭反应。慢慢加入30%的H2O2 25 mL,而后于40~50℃反应1 h。冷却下加入6 mol/L的盐酸,加热回流3 h。冷却,分出THF层,水层用乙醚提取。合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,减压蒸出溶剂,剩余物溶于甲醇中,再减压蒸出溶剂,以除去痕量的硼酸。得到的油状物冷后固化,得化合物(1)3.51 g,收率76%,mp 69.5~71℃,文献值72~73℃。

【用途】 抗焦虑药多虑平(Doxepin)、镇静药苯噻啶(Pizotifen)、镇痛药他尼氟酯(Talniflumate)等的中间体。