动物研究表明，心肌梗死的心肌细胞GLP-1受体（GLP-1R）表达增加。人体研究中也发现，在冠心病、心肌病和心脏瓣膜病变患者中，左室功能受损患者较左室功能正常患者的血GLP-1水平升高，心肌GLP-1R表达增加。血GLP-1水平和脑钠肽（BNP）分别与左室射血分数负相关，GLP-1水平与BNP水平呈正相关。左室功能受损患者的心肌GLP-1R免疫染色显著增强，表明左室功能受损时心肌组织GLP-1R表达上调。现有研究结果提示，体内的GLP-1/GLP-1R系统可能是心室收缩功能不全时的代偿机制之一。

大脑的神经元，特别是海马的锥体神经元、大脑新皮质和小脑的浦肯野细胞都表达GLP-1R。神经胶质细胞不表达GLP-1R，但有炎症反应时可激活GLP-1R的表达。对海马突触可塑性机制的早期研究表明，GLP-1R激动剂对记忆的形成和大脑突触可塑性有复杂的作用。GLP-1R激动剂还可以保护海马神经突触免受β淀粉样蛋白对突触可塑性损害。大部分的GLP-1R激动剂药物都可以穿过血脑屏障，具有治疗中枢神经系统疾病的重要潜在作用。

GLP-1还是一种生长因子，它的神经保护作用很可能源于其经典的生长因子作用，如促进细胞增生、修复和修复相关的基因表达，提高细胞代谢，抑制细胞凋亡和减少炎症反应。

除了神经保护作用，GLP-1还具有抗炎特性。研究表明，与免疫/炎症反应相关的活化小胶质细胞和星形胶质细胞可被诱导表达GLP-1R，GLP-1治疗可阻止内毒素诱导细胞因子IL-1β的释放，后者为促炎因子，可减弱神经信号传导，增强凋亡信号。

1. GLP-1与阿尔茨海默病（AD）研究表明，对于诱导APP/PS1突变所造成的AD小鼠模型，GLP-1R激动剂可完全阻断其突触退行性变，恢复突触可塑性。对脑室内注射β淀粉样蛋白造成的AD大鼠模型，GLP-1R激动剂可以保护其突触可塑性，并减轻空间学习能力受损。更重要的是，GLP-1R激动剂可明显减少大脑内β淀粉样蛋白的总量，GLP-1R激动剂还使神经元祖细胞增殖和神经再生恢复正常。这些作用提示GLP-1R激动剂或许能作为治疗阿尔茨海默病的新型药物，目前正在开展有关这方面的临床研究。

2. GLP-1与帕金森病（PD）动物研究、细胞培养和人体内研究表明，GLP-1R激动剂Exendin-4可增加神经干细胞/组细胞的数量，还可使神经元前体细胞数量增加，后者可能可以补偿多巴胺神经元的减少。研究还发现，Exendin-4可减轻6-羟基-多巴胺（6-OHDA）诱导的PD动物模型的运动旋转，并提高多巴胺合成相关酶的表达，提示Exendin-4对该病有细胞保护和功能保护作用。最近一项45例PD患者随机、开放标签的临床研究显示，与对照组比较，艾塞那肽治疗12个月改善了患者的运动和认知功能评分。

3. GLP-1与侧索硬化（ALS） 研究表明，Exendin-4可保护ALS动物模型的NSC-19细胞（神经母细胞瘤细胞），并增加乙酰胆碱神经传递的生物标志物，提高胆碱乙酰转移酶活性（ChAT），保护过氧化氢诱导的氧化应激对细胞的损害。Exendin-4治疗可使ALS的SOD1小鼠模型运动功能几乎恢复正常，减轻中枢系统的慢性炎症反应。这些研究提示，Exendin-4的神经保护作用进一步支持GLP-1信号通路具有神经保护作用的理论，是ALS可能的一种治疗方案。

4. GLP-1与亨廷顿病 亨廷顿病是一种神经退行性病变，可以累及多个系统器官，还可出现明显的进行性体重下降，食欲紊乱，血糖调节受损，并且对传统降糖药物无反应。该病的血糖调节紊乱被认为部分是由于严重的胰岛素抵抗和胰岛细胞结构发生改变。目前的治疗只能对症治疗，尚无药物可以改善该病的生存和功能障碍，延缓疾病进展。虽然目前相关的研究数据较少，但来自动物模型研究发现，Exendin-4外周给药可改善运动协调和整体的活动能力，延长生存期，减少运动功能恶化和疾病进展的比例，并且可改善血糖控制。血糖控制改善可能与促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取和改善β细胞结构有关。

5. GLP-1与脑缺血和卒中 在短暂性脑缺血的沙鼠模型中，脑缺血发作后1天GLP-1R表达增加，并且在椎体神经元、星形胶质细胞和GABA能中间神经元上均发现GLP-1R的免疫活性。Exendin-4能逆转缺血诱导的活动过度，减轻神经元的缺失和小神经胶质细胞的炎性激活。Exendin-4还可以减少受试动物的脑梗死面积，对运动受损有保护作用，能减轻再灌注引起的氧化应激，炎症反应和神经元死亡。总之，GLP-1R激动剂的抗炎特性和神经保护作用提示对脑缺血和脑卒中有治疗作用，可阻止缺血或卒中发作后的继发损伤。

研究发现，GLP-1（7-37）或Exendin-4可减轻STZ诱导的糖尿病动物模型的神经节细胞的神经突增生，提高外周神经的感觉和运动传导速度。Exendin-4可改善痛觉、运动和感觉神经传导。组织学检测发现Exendin-4可使皮肤的神经纤维密度恢复正常。GLP-1信号通路对外周神经病变具有神经保护作用，可能可用于这类患者的治疗。

Ligumsky研究发现GLP-1和 Exendin-4对人乳腺癌细胞的抗增殖和细胞抑制作用。虽然经典的GLP-1R在所研究的乳腺癌细胞未见表达，但GLP-1 和 Exendin-4抑制了克隆形成，并降低了 MCF-7、 MDA-MB 231和MDA 468的细胞活性。Exendin-4 也提高了MCF-7细胞对细胞毒药物多柔比星（阿霉素）和紫杉醇的敏感性，同时也能降低植入了MDA-MB 231和MDA 468的无胸腺小鼠肿瘤细胞的数量和体积。Exendin-4 还可介导p38活化。尽管没有经典的GLP-1R，exendin-4，GLP-1和exendin（9-39）可增加MCF-7和HB2细胞的cAMP水平，CRE依赖的转录活性和CREB磷酸化。

Miyawaki等研究发现，高脂喂养后野生型鼠体质量增加35%，而GIPR基因敲除鼠体质量、脂肪细胞大小、皮下及内脏脂肪体积均无明显增加，并且GIPR基因敲除的ob/ob鼠体质量明显减轻、脂肪明显减少。胰岛素受体底物（IRS） -1及GIPR双敲除鼠，肥胖程度减轻、而胰岛素敏感性及脂肪氧化增加。GIPR基因敲除鼠白色脂肪中脂联素mRNA及血循环中脂联素水平均明显升高，使高脂环境下外周组织脂肪氧化明显增加，呼吸熵减低。GIP的代谢产物或其类似物可作为GIPR拮抗剂与GIP竞争性结合受体。McClean等对高脂喂养鼠应用GIPR拮抗剂（Pro3）GIP，与对照组相比，体质量、甘油三酯、胆固醇、体脂、脂肪细胞体积均明显下降，脂肪肝得到明显改善。GIPR拮抗剂能减少餐后胰岛素分泌，抑制小肠上段对葡萄糖的吸收，削弱了GIP在脂肪细胞的脂肪合成作用。通过外科手段如Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）或胆胰分流术使食物绕过GIP合成及分泌的部位，将此部位旷置，可减少GIP的分泌，具有减轻体质量的益处。

临床发现，GIP可引起人的食物依赖性库欣综合征（food-dependent Cushing's syndrome），也称之为GIP依赖性库欣综合征（GIP-dependent Cushing's syndrome），表现为食物依赖性的皮质醇分泌增多。其病因可能是由于肾上腺组织中过度表达（或异位表达） GIPR，对进食后生理性分泌的GIP产生异常反应。

Umahara等观察到一例肢端肥大症患者在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后有异常生长激素（GH）分泌，而静脉葡萄糖耐量试验后则无GH分泌，提示胃肠激素可能参与GH的异常分泌。进一步研究发现，与健康对照者相比，肢端肥大症患者餐后GIP水平显著增高。对2例OGTT后GH异常分泌的患者同时灌注GIP与葡萄糖，GH随血浆胰岛素水平的升高而升高。在切除垂体瘤后再行OGTT，血浆葡萄糖水平升高，而GH水平被抑制，进行GIP灌注，GH水平无明显变化，提示GIP与肢端肥大症患者OGTT后出现异常的GH分泌有关。