第二节 重症患者的药动学特点
重症会引起患者机体内环境的变化，从而影响药物的药动学情况。病情严重程度、个体差异、低蛋白血症、肝肾功能障碍及连续性肾脏替代治疗、体外膜氧合等器官支持手段均可能影响重症患者的药动学参数。
一、重症患者的病理生理改变对药物分布的影响
（一）表观分布容积
表观分布容积（Vd）是指药物在体内达到动态平衡时给药剂量与药物血浆浓度的比值，主要反映药物在体内分布的程度。Vd越大说明药物在体内组织分布越广泛，而在血浆中的浓度越低。
感染常导致重症患者存在全身炎症反应，全身炎症反应可导致内皮损伤和毛细血管渗漏。液体复苏时，复苏的液体会继续分布到组织间隙，明显增加组织间隙容量。多种原因导致的水肿也能明显改变药物的组织分布。大量的液体复苏、全肠外营养、胸腹腔渗出液均可导致细胞外间隙液体积聚，使药物的表观分布容积发生明显变化。
在暖休克阶段，重要脏器灌注不足，外周组织及次要器官由于外周血管扩张和心排血量增加而导致灌注增加。重要脏器低灌注使药物分布及靶器官或靶组织的药物浓度降低。脓毒症休克第二阶段，外周组织灌注降低，低灌注导致组织浓度降低。脓毒症休克后期，由于显著的血液分流会导致肾衰竭或肝衰竭。组织的低灌注可能会影响药物分布，引起一些药物的Vd降低。
此外，血浆中一些蛋白含量的变化、组织器官重量的变化等也会对药物分布产生一些影响。
（二）血浆蛋白结合率
血浆蛋白结合率（binding rate of plasma protein，BRPP）系指药物吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，治疗剂量的药物与血浆蛋白结合的百分率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型，而只有游离型药物才具有药物活性。ICU常用的高血浆蛋白结合率药物见表1-1。药物进入体内，只有未结合的药物（游离部分）才能发挥作用。药物在组织中的分布取决于未结合药物的浓度。白蛋白-药物复合物与未结合药物形成动态平衡，在条件改变时，白蛋白-药物复合物可进一步解离以增加未结合药物的浓度。只有未结合的药物可以被肝脏或肾脏清除，因此，血清白蛋白水平对高血浆蛋白结合率药物的Vd和清除均有显著影响。
表1-1 ICU常用的高血浆蛋白结合率药物
续表
重症患者的低蛋白血症发生率高达40%以上。低蛋白血症使血浆蛋白结合率高的药物在血中的游离浓度升高，进而清除增加且分布也加快。因此，低蛋白血症时药物的血浆蛋白结合率越高，低蛋白血症对该药物的药动学参数影响就越大。低蛋白血症引起血浆胶体渗透压降低，导致液体漏出、组织间药物稀释，使药物的游离分数增加、分布容积增加而降低药物的血浆浓度。重症患者低蛋白血症经验性应用高血浆蛋白结合率抗菌药物的推荐剂量见表1-2。
表1-2 重症低蛋白血症经验性应用高血浆蛋白结合率抗菌药物的推荐剂量
（三）组织穿透性变化
重症感染导致血管功能异常，如微循环功能障碍，将影响抗菌药物向组织输送。上述变化经常发生在治疗初期，特别是感染性休克且应用血管升压药物的重症患者。
对亲水性药物，组织间隙容量的增加将导致药物的分布容积增加明显；而亲脂性药物本身就具有较大的分布容积，因此受液体再分布和液体复苏的影响较小。
二、重症患者的病理生理改变对药物消除的影响
脓毒症休克第一阶段，即动脉血管扩张、心排血量增加而外周血管阻力降低。伴随心排血量增加，其药物的Cl增加。在脓毒症休克后期，随着脏器衰竭，药物的Cl降低，从而引起药物浓度升高和/或代谢产物积累，将产生潜在毒性。
药物与蛋白的结合也会影响药物的Cl。低蛋白血症患者在应用高血浆蛋白结合率的药物时，由于游离型药物浓度增加，药物的Cl会出现不同程度的增加。
对主要经肝脏代谢的药物，重症患者会由于肝血流的变化及对肝脏中药物代谢酶的影响等而降低药物的代谢和消除。目前，伴有肝功能障碍的重症患者，其药物剂量调整的研究还比较少。肝脏功能的评估如Child-Pugh评分所反映的是慢性肝功能不全的情况，而重症患者出现的肝功能损害往往是急性损伤，因而并不适用。
肾脏是重要的药物消除器官，也参与某些药物的代谢过程。重症患者体内释放的一些因子能够诱发急性肾损伤（AKI）。药物在AKI时药动学的最主要的变化在于肾脏消除药物的功能受损，导致经肾脏消除的药物半衰期延长，药物原型或代谢产物在体内蓄积。Ccr作为肾小球滤过率的替代指标在重症患者时应小心解读，因为血浆肌酐浓度变化除了肾功能外，还有许多因素引起其变化。对肾小球滤过率不恰当的评估，会导致药物剂量方案不适当。
AKI时为避免药物不良反应，往往会减少药物剂量。但一些重症患者，例如创伤、烧伤等早期患者，特别是年龄＜55岁的创伤、脓毒症、烧伤、血液系统恶性肿瘤和胰腺炎的重症患者（APACHE Ⅱ评分较低、SOFA评分≤4分），会出现高代谢状态，心排血量增加，肾血流灌注增加，肾小球滤过率不是减少而是增加，此时药物在肾脏的消除也增加。此外，由感染引起的高动力循环及一些处理措施，如液体复苏、应用血管活性药物等早期可增加心排血量和主要脏器的灌注，血肌酐正常的重症患者也会出现肾脏清除率增加的情况。因此，如果条件允许，对重症患者，可使用24小时尿肌酐估算肾小球滤过率或许更为恰当。
然而，由于药物代谢是一个复杂的过程，同时可以经几条代谢途径消除，故在急性肾损伤时，并不需要大幅减少药物剂量，特别是在抗感染治疗中。
（李寅 卜一珊 高红梅）