1.2 脑转移瘤
脑转移瘤(brain metastases)包括脑实质转移瘤和柔脑膜癌病。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干，而柔脑膜癌病则指肿瘤细胞在软脑膜和蛛网膜下腔内的扩散。脑转移瘤是原发肿瘤进展至晚期的表现，预后通常较差。
1.2.1 流行病学
脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤。在非中枢神经系统恶性肿瘤患者中，10%~30%的成人及6%~10%的儿童会出现脑转移瘤。柔脑膜癌病较脑实质转移瘤少见，约占脑转移瘤患者的10%，但预后更差。近年来，随着原发癌症发病率的上升、诊疗技术不断发展及患者生存时间延长，脑转移瘤的发生和诊断率也逐年升高。最易发生脑转移瘤的前四位肿瘤是肺癌(50%)、乳腺癌(15%)、肾癌(10%)和黑色素瘤(9%)。
1.2.2 诊断
1.2.2.1 症状、体征
脑实质转移瘤和柔脑膜癌病临床表现既有共性，又各有特点。
脑实质转移瘤临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。①颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。②局灶性症状和体征出现在大脑半球功能区附近的转移瘤，早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位的肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症、视野损害等。③小脑转移瘤的临床表现主要包括眼球震颤、步态不稳、行走困难等。④肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高。⑤脑干转移瘤大多出现交叉性瘫痪。
柔脑膜癌病的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移瘤引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别。主要临床表现有：①脑实质受累和脑膜刺激表现，如头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识模糊、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等。②颅神经受累表现，常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等。③颅内压增高表现（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等。④如同时伴有脊膜播散，则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于柔脑膜癌病的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损等。
1.2.2.2 检验
(1)脑脊液脱落细胞检查
发现肿瘤细胞对脑膜转移瘤有确诊价值。
(2)血清及脑脊液肿瘤标志物检查
包括CA125、CA199、CEA等。
(3)脑脊液生化（蛋白质、糖、氯化物）检查
脑转移瘤常有蛋白质水平升高、糖水平降低；恶病质患者可有蛋白质水平降低。
(4)分子病理检测
脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和（或）无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本，有助于确定靶向药物的使用。
1.2.2.3 检查
(1)CT
增强CT有助于显示肿瘤部位、数目、瘤体密度（有无囊变、坏死、钙化和周围水肿）、增强后变化（有无强化、均匀/不均匀/环形强化），但受伪影影响，对幕下转移瘤的显示作用稍差。
(2)MRI
相比于CT，MRI具有更高的软组织分辨率及敏感性，能够更好地分辨后颅窝及多发小转移瘤。T2及T2-FLAIR能够更好地识别转移瘤周围血管源性水肿。增强T2-FLAIR对软脑膜转移瘤的显示具有优势。
(3)DWI
DWI对脑肿瘤囊变、脑转移瘤和脑脓肿有鉴别意义。脑转移瘤因坏死彻底，液体成分黏滞性低，弥散运动快而呈低信号，ADC值高。同时脑转移瘤因不含神经元成分，无NAA、Cr峰出现；瘤周水肿区为血管源性水肿，无肿瘤细胞浸润，无Cho峰。脑灌注成像可用于鉴别脑胶质瘤，因为脑转移瘤水肿区无肿瘤细胞浸润而呈现低灌注。
(4)PET
寻找脑转移瘤原发病灶及全身评估，推荐使用全身18F-FDG PET-CT；推荐18F-胆碱(choline)-PET-CT用于评价放疗靶区定位及治疗后肿瘤活性残留评估，而PET-MR更优越，强烈推荐。18F-FDG和18F-胆碱双探针联合显像效果更佳。
1.2.2.4 病理诊断
(1)常规分类
1）脑实质转移瘤
常见转移位置为大脑半球，其次为小脑和脑干。
2）柔脑膜癌病
①根据脑脊液细胞学检查结果，可以分为Ⅰ类（脑脊液见癌细胞）及Ⅱ类（脑脊液未见癌细胞）柔脑膜癌病。
②根据影像学检查结果，可以分为A类（柔脑膜线状转移瘤）、B类（柔脑膜结节状转移瘤）、C类（柔脑膜线状及结节状转移瘤）及D类（影像学未见异常）。
(2)特殊分类
按照原发肿瘤不同，可分为肺癌脑转移、乳腺癌脑转移、恶性黑色素瘤脑转移等。
(3)分子分型（基于治疗指导的分子标志）
常与原发肿瘤相似。
1.2.2.5 分期
脑转移瘤意味着原发肿瘤晚期。
1.2.3 治疗
1.2.3.1 治疗原则
脑转移瘤的治疗通常是在全身治疗的基础上进行针对脑转移瘤的治疗，包括外科手术、全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)、立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)和内科治疗在内的多学科综合治疗，其中SRT包括单次立体定向放射外科放疗(stereotactic radiosurgery, SRS)及立体定向分割放疗(stereotactic fractionated radiotherapy, SFRT)。原则是治疗转移病灶、改善患者症状及生活质量，最大限度地延长患者的生存时间。
脑膜转移的治疗除全身治疗及局部放射治疗外，还将鞘内化疗作为主要治疗手段。
1.2.3.2 分期治疗
(1)脑实质转移
1）针对脑转移瘤的首程治疗
①对于转移瘤数量＜3个，肿瘤直径＞3cm，有明显囊变、坏死或者造成水肿及占位效应明显的肿瘤，应该首选手术。
②手术适合全身症状控制良好、KPS评分在60以上的患者。
③对于放疗效果较差的转移瘤（例如黑色素瘤、肾癌、结肠癌），只要全身症状能够控制，都应该首先考虑手术。
④对于肿瘤直径＜3cm的孤立转移，SRS为首选治疗方式。
⑤对于肿瘤直径≥3cm、照射体积在12cm3以上的转移瘤，SFRT为首选治疗方式。
⑥对于肿瘤部位（例如脑干、基底节、皮层功能区）难以切除或者患者一般情况差而不能耐受手术者，应考虑SRS及SFRT。
⑦当手术、SRS及SFRT均可行时，应该综合评估肿瘤大小、位置、患者的一般状况及个人意愿、医治难度后进行治疗。
⑧在SRS及手术能够完全切除转移瘤的情况下，一般不推荐辅助性WBRT（其对延长生存期没有明显作用，且有较大的放射性损伤风险），但需要每3~4个月进行1次MRI复查。
⑨在脑转移瘤手术切除后，若没有采用WBRT，则需要采用SRS或者SFRT来减少局部肿瘤的复发。
⑩对于多发脑转移患者，是否单独或联合使用SRS、SFRT、WBRT，更多地取决于临床判断、患者意愿等，脑转移的绝对数量不是决定性因素。
⑪WBRT可用于早期即有多发转移的患者，但是需要密切关注患者认知功能的改变；对于预期生存时间短的晚期患者（低KPS评分和/或全身疾病进展），WBRT配合支持治疗是较好的选择。
2）针对复发转移瘤的治疗
①对于具有良好预后因素（年龄小、体能状态良好、全身疾病控制良好）和肿瘤位置可及的特定患者，或需要对肿瘤复发和放射性坏死（尤其是SRS后）进行鉴别诊断时，可以选择手术。
②采用WBRT后肿瘤复发，可以采用SRS，从而控制局部肿瘤进展并延长患者生存期。
③采用SRS后脑转移瘤复发，可继续采用SRS或者WBRT。
3）脑转移瘤内科治疗
脑转移瘤的内科治疗，首先是针对原发疾病的治疗。
①对于化疗敏感的脑转移瘤（如小细胞肺癌或乳腺癌），尤其是在肿瘤体积小且无症状时，可将化疗作为首程治疗。
②目前没有专门针对脑转移瘤的靶向药物，因此靶向药物一般作为全身治疗手段。
·具有EGFR突变或ALK重排的NSCLC（non-small-cell lung cancer，非小细胞肺癌NSCLC）脑转移患者，可以采用TKI类靶向药（如针对EGFR的吉非替尼、奥西替尼等）以及ALK抑制剂（如克唑替尼、色瑞替尼等）。
·对HER2阳性乳腺癌的脑转移患者，可采用针对HER2的靶向药（如曲妥珠单抗等）。
·对黑色素瘤脑转移患者，可采用BRAF抑制剂（如维莫非尼、曲美替尼等）。
·对肾细胞癌脑转移患者，可采用多靶点TKI药物（如舒尼替尼）。
③虽然SRS或者手术是首程治疗的主要手段，但是对于无症状、小体积的脑转移瘤患者而言，也可先采用靶向药物治疗。
④应尽可能鼓励脑转移瘤患者参与临床试验。
(2)柔脑膜癌病
1）全身系统治疗
柔脑膜癌病的全身治疗多根据原发癌症的分子生物学特点进行。
①原发癌症为非小细胞肺癌：培美曲塞联合铂类或者替莫唑胺联合其他化疗药物，对脑转移患者的颅内病灶有明显的控制作用。此外，靶向治疗和免疫治疗也越来越多地应用于脑转移瘤全身治疗，如EGFR突变位点阳性可采用奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、吉非替尼等，ALK重组阳性可采用克唑替尼阿来替尼等。
②原发癌症为小细胞肺癌：含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是对原发癌为小细胞肺癌患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。
③原发癌为乳腺癌：常用化疗药物包括卡培他滨、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨和吉西他滨。HER2阳性肿瘤患者可采用曲妥珠单抗或拉帕替尼联合化疗。
④原发癌为黑色素瘤：可使用PD-1抑制剂、替莫唑胺、达卡巴嗪等进行全身治疗。伊匹木单抗也证实对黑色素瘤脑转移瘤有效。对存在BRAF突变者，可使用BRAF抑制剂，如维莫非尼、达拉菲尼等。
2）鞘内化疗（见表1-2-1）
对柔脑膜癌病采用鞘内化疗，不但克服了化疗药物难以通过血脑屏障的难题，还在很大程度上减少了化疗药物的全身毒性。鞘内化疗主要推荐用于Ⅰ型及ⅡA型脑膜转移瘤患者，在除ⅡA以外的其他Ⅱ型脑膜转移瘤治疗中作为可选治疗方案。鞘内化疗可以通过反复的腰椎穿刺进行，但是存在因反复穿刺引起出血或者感染的风险。因此，若条件允许，应尽可能通过Ommaya囊来进行鞘内化疗给药。
表1-2-1 鞘内治疗常用治疗药物
注：多数鞘内化疗进行至影像学证实脑转移瘤有进展为止，或者进行一年。
3）放疗
局灶放疗可用于结节性柔脑膜癌病，特别是影像显示明确的部位。在特殊情况下，即使没有相应的MRI证据，也可以根据局部颅神经受累症状采用局部放疗。WBRT可用于治疗广泛的结节性、有症状的线性或结节+线状柔脑膜癌病，从而改善患者症状，但是目前还无相关证据证实WBRT能够延长柔脑膜癌病患者生存期。全脑+脊髓放疗由于存在骨髓毒性、肠炎和黏膜炎的风险，很少用于实体肿瘤所致柔脑膜癌病的成年患者。在放疗的同时应避免进行全身或鞘内化疗，否则易造成严重的骨髓抑制。
1.2.3.3 MDT
脑转移瘤是一种需要多学科综合治疗的疾病，MDT应贯穿脑转移瘤规范化诊疗的全过程。MDT的目标是整合神经肿瘤相关多学科优势，以患者为中心，提供一站式医疗服务，实现最佳序贯治疗。核心临床学科包括神经外科、伽马刀治疗科、放射科、病理科、肿瘤内科、放疗科、原发肿瘤专科。
1.2.3.4 治疗路线图
(1)脑实质转移瘤（见图1-2-1）
图1-2-1 脑实质转移瘤治疗路线图
(2)柔脑膜癌病（见图1-2-2）
图1-2-2 柔脑膜癌病治疗路线图
注：加黑字体部分为推荐治疗，常规字体部分为可选择治疗。
1.2.4 随访
1.2.4.1 复查项目
颅脑MRI；血清肿瘤指标；脑脊液肿瘤指标及细胞学检查。
1.2.4.2 复查频率
术后/放化疗后1个月复查1次，然后1~2年内每2~3个月复查1次，之后每4~6个月复查1次。
参考文献
中国医师协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会。肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[J].中华肿瘤杂志，2021,43(3):269-281.
Achrol A S, Rennert R C, Anders C, et al. Brain metastases[J]. Nat Rev Dis Primers, 2019,5:5.
Central Nervous System Cancers. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology ( NCCN Guidelines), Version 1.2021.
Daniel N C, Allison M M, Paul J C, et al. Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: A population-based study[J]. Neuro-Onco,2017, 19:1511-1521.
Le Rhun E, Weller M, Brandsma D, et al. EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours[J]. Annals of Oncology, 2017, 28:iv84-iv99.
Riccardo S, Ufuk A, Brigitta B, et al. Diagnosis and treatment of brain metastases from solid tumors: Guidelines from the European Association of Neuro-Oncology (EANO)[J]. Neuro-Onco,2017, 19:162-174.
Suh J H, Kotecha R, Chao S T, et al. Current approaches to the management of brain metastases[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17:279-299.