第一节　影响药物作用的因素

一、药物方面的因素

（一）药物的理化性质

药物的脂溶性、pKa、溶解度、旋光性及化学结构均能影响药物作用。其中，药物的脂溶性、pH和解离度影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等药动学过程。

（二）药物制剂

药物可以制成多种剂型，每种药物都有其相适应的剂型。口服给药的药物制剂有片剂、胶囊、口服液等，注射给药的药物制剂有水剂、乳剂、油剂等，新型制剂有缓释剂及控释剂等。同一种药物的不同制剂影响药物效应，如片剂、胶囊和口服液的药物崩解度和溶解速率不同，吸收的速度和量就可不同。不同厂家生产的同一种制剂，由于制剂工艺不同，药物的吸收和药效也不一致。因此，为保证药物吸收和药效的一致性，一般用生物等效性作为标准，对药物制剂予以评价。

（三）给药剂量

药物剂量对其作用的产生有重要的影响。剂量决定药物血药浓度的高低和作用的强弱。在一定范围内，药物效应随剂量的增加而增强，但超过一定范围，作用不会继续增强，反而可产生毒性反应。因此，必须严格掌握药物的剂量。

能引起药理效应的最小剂量称为最小有效量。随剂量的增大，药效达到极限，再增加剂量可致中毒。引起中毒的最低剂量，称为最小中毒量。极量是治疗量增加到最大限度的量，超过极量就有引起中毒的危险。极量除特殊需要外，一般不宜应用。常用量亦称治疗量，是临床药物治疗时常用的剂量。常用量有一定的剂量范围，应用时可根据患者的具体情况在常用剂量范围内予以调整。药物剂量与作用的关系见图4-1。

（四）给药途径

不同的给药途径，对药物的吸收、分布、代谢和排泄等有很大的影响，可改变药物作用的强度和性质。选择适当的给药途径，可有效发挥药物的治疗作用，减少不良反应。

1.口服给药

是最常用的给药途径，特点是简便、经济、安全，适用范围广。口服吸收较慢且不规则，易受胃内容物的影响。口服给药不适用于昏迷、抽搐、呕吐等不能口服的患者。易被消化液破坏或在消化道中难以吸收而又需要发挥全身作用的药物亦不宜口服。

2.注射给药

常用的注射给药方法包括皮内、皮下、肌内和静脉注射、静脉滴注等。其优点是剂量准确、吸收迅速、完全、疗效确切。适用于需快速产生药效的患者、处于昏迷状态的患者、不能口服的患者及容易在胃肠被破坏或胃肠不易吸收的药物等。

皮内注射所用药量少，主要用于皮内试验，如青霉素的过敏试验。皮下注射时，药物经毛细血管吸收入血后分布至全身，由于吸收较均匀缓慢，药效较持久，但不适用于刺激性药物或油类，因可致注射局部疼痛、发炎、硬化或化脓。

由于肌肉组织血管网较丰富，药物肌内注射吸收较皮下注射快。混悬液或油溶制剂常作肌内注射，吸收缓慢，作用较持久。

静脉注射或静脉滴注可使全部药物立即或连续地进入血液而起效，尤其是静脉注射时起效迅速，故特别适用于危急患者。但静脉注射发生过敏反应或毒性反应的危险性较大，故需慎用。

3.直肠给药

是指将栓剂塞入或灌肠剂灌入直肠内。多用于局部治疗，也可通过肠黏膜吸收产生全身作用。药物经直肠吸收后，不经过肝脏直接进入体循环，在很大程度上避开了首关消除。直肠给药适用于对胃刺激性大、在肠道内易破坏或在肝内易代谢灭活的药物，如水合氯醛、某些抗生素栓剂等。

4.舌下给药

药物置于舌下可经口腔黏膜吸收而发挥全身作用。舌下给药时，药物吸收后不首先进入肝门静脉，故无首关消除。由于口腔黏膜面积小，舌下给药时药物吸收量少，只适用于作用强、用量少、脂溶性高的药物，如硝酸甘油常经舌下给药，治疗心绞痛。

5.吸入给药

挥发性药物可经呼吸道吸收，因肺泡面积大且血流丰富，故起效快而强。某些不易挥发的药物可制成气雾剂或细粉吸入，在呼吸道局部可达到较高浓度以治疗呼吸道疾病，如沙丁胺醇气雾剂治疗哮喘。

6.皮肤和黏膜给药

将药物用于皮肤、黏膜表面，其目的主要是利用其局部作用。但某些药物制成适当剂型后，可经过皮肤吸收发挥全身作用。

（五）给药次数和间隔时间

每日用药次数或给药间隔时间主要取决于药物半衰期的长短。半衰期短的药物，在体内消除快，给药次数宜相应增加，而半衰期较长的药物，宜延长给药间隔时间，以免发生蓄积中毒。药物作用有昼夜规律性，即所谓时辰药理学。某些药物如肾上腺皮质激素、胰岛素宜采用时辰治疗法。

（六）疗程

疗程即用药持续时间。一般来说，急性疾病症状消失即可停药，但对于一些慢性疾病应该按照规定的时间持续给药，以免疾病复发或加重。

（七）停药

医生根据治疗需要和患者对药物的反应决定是否停止用药。临时用药或短期用药可以立即停药。但有些药物长期使用后立即停药会产生停药反应，如长期使用糖皮质激素突然停药可使原有的疾病复发或者加重，产生反跳现象。故临床应采用逐渐减量停药方法，避免反跳现象。

（八）药物相互作用

两种或两种以上的药物同时或先后应用时，药物之间可相互影响和干扰，改变药物的药物代谢动力学及药物效应动力学，从而使药物的药理效应或毒性产生改变。

药物相互作用可发生在以下三个方面：一是发生在体外，指药物混合在一起发生物理或化学反应，这种反应最易发生在几种药物混合在一起静脉滴注时。当氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类抗生素联合用药时，两者不能放在同一溶液中混合注射，因为后者可使前者的抗菌活性减弱或消失。二是发生在药物代谢动力学水平，通过影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物效应，如抑制胃排空的药物阿托品或阿片类麻醉药可延缓合并用药的药物吸收；血浆蛋白结合率高的药物可同时被另一血浆蛋白结合率高的药物所置换，导致被置换的药物分布快、作用部位浓度高，药物效应增强甚至出现毒性。三是不影响药物在体液中的浓度，但改变药理活性，表现为药物效应动力学的相互作用，如氟烷使β肾上腺素受体敏感性增强，故手术用氟烷静脉麻醉容易引起心律失常。

药物相互作用的结果可分为两类，使原有的效应增强称为协同作用，是原有的效应减弱称为拮抗作用。协同作用包括相加作用、增强作用和增敏作用。相加作用指两药合用时的作用等于两药单独使用时的作用之和；增强作用是指两药合用时的作用大于两药单独使用时的作用之和；增敏作用指一种药可使组织或者受体对另一种药的敏感性增加。拮抗作用又分为相减作用和抵消作用。相减作用指两药合用时的作用小于单独用时的作用之和，抵消作用是指两药合用时作用完全消失。

药物的相互作用对量效曲线陡直或治疗指数低的药物，如抗凝药、抗心律失常药、抗癫痫药、抗肿瘤药的安全有效使用具有重要的临床意义。

二、机体方面的因素

（一）生理因素

1.性别

性别对药物敏感性的差异并不显著。但女性在月经、妊娠、分娩及哺乳期用药时应特别注意。月经期应避免使用作用强烈的泻药和抗凝药，以免月经过多。妊娠期要避免使用对胎儿有不良影响的药物。哺乳期的妇女要注意某些药物可通过乳汁排泄，被乳儿摄入，引起不良反应或中毒。

2.年龄

机体许多生理功能、体液与体重的比例、血浆蛋白的含量等可因年龄而异，主要表现在小儿和老人方面。

新生儿的肝、肾等的发育不完善，使通过肝灭活、肾排泄的药物受影响，以致产生不良反应。如早产儿和新生儿对氯霉素特别敏感，给药后极易中毒，可出现循环衰竭、血压下降、发绀等症状，称为“灰婴综合征”。由于婴儿的血脑屏障发育尚未完善，所以对吗啡特别敏感，可导致呼吸抑制。小儿用药要考虑体重的差异，通常可按体重或体表面积计算用药剂量。

老年人机体功能全面减退，代偿适应能力差。不仅明显影响药物的代谢动力学，还因肝肾代谢药物、排泄药物的能力下降而导致血药浓度高、持续时间长，易出现不良反应和毒性。同时，因记忆力减退而对药物的依从性较差。故老年人用药的剂量应适当减少，用药种类也不宜多，且必须交代清楚用药方法。

3.体重和体型

体重和体型对药物作用有一定的影响，如服药者的胖瘦差别不大，而体重相差较大，体重轻的血药浓度大于体重重者；而体重相近而胖瘦有明显差别时，水溶性和脂溶性药物两者在体内就会有差别。因此，科学的给药剂量以体表面积为计算单位。

（二）遗传因素

遗传是药物代谢和效应的决定因素。遗传药理学就是研究机体遗传因素对药物反应影响的学科。遗传因素对药物作用的影响主要表现为以下几个方面。

1.种族差异

不同种族的人具有不同的遗传背景，导致对药物反应的差异称为种族差异。不同种族对药物代谢有快慢的区别，中国人、日本人多数为快代谢型，而白种人多数为慢代谢型。如在服用同样剂量的异烟肼后，前者的血药浓度较低、半衰期较短，因而其多发性外周神经炎的发生率较少。

2.个体差异

少数人对药物反应非常敏感，小量的药物即可引起显著的药理效应，甚至引起毒性反应，称为高敏性（hypersensitivity）。有些个体用药后出现与常人不同的反应，称为特异质反应。特异质反应与遗传性缺陷有关，如先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者，服用磺胺类、伯氨喹可引起溶血性贫血。

（三）病理状态

疾病可改变机体的功能状态，影响机体对药物的反应性。如肝功能严重损伤时，肝脏代谢药物的功能降低，在应用主要经肝代谢的药物如甲苯磺丁脲时，由于其被肝代谢减少，作用可明显增强。而需经肝活化产生活性代谢产物的药物，如可的松在肝内转化为氢化可的松才能生效，故肝功能严重损伤时其作用减弱。肾功能不全时，药物排泄减慢，半衰期延长，作用增强。如在肾功能不全患者，庆大霉素半衰期可由正常人的2~3小时延长至24小时，此时必须延长给药间隔时间，否则易致蓄积中毒。当中枢神经系统功能处于抑制状态时，机体可耐受较大剂量的中枢兴奋药，而当中枢神经系统功能处于兴奋状态时可耐受中枢抑制药。

（四）心理因素

患者服药后的效应实际包括药理学效应、非特异性药物反应、非特异性医疗效应及疾病自然恢复4个因素，后3个因素是安慰剂效应，是导致药物治疗发生治疗效果的重要影响因素。

安慰剂效应主要由患者的心理因素引起，它来自于患者对药物和医生的信赖，患者经医生给予药物治疗后，会发生一系列精神和生理上的变化，这些变化不仅包括患者的主观感觉，而且包括许多客观指标。

（五）长期用药引起的机体反应性变化

长期反复用药可使机体（包括病原体）对药物的反应性发生变化，主要表现为耐受性、耐药性、依赖性，以及长期用药突然停药发生的停药综合征。

1.耐受性和耐药性

（1）耐受性（tolerance）：

为机体在连续多次用药后对药物的反应性降低，表现药物效应下降，增加剂量可达到原有效应。若在很短的时间内发生，称为快速耐受性或急性耐受性，停药后可恢复，如麻黄碱、硝酸甘油等；若在长期用药后发生，称为慢速耐受性或慢性耐受性。耐受性产生的机制为两方面，一是源于药效学，称为药效耐受性，主要指由于受体数目减少、酶活性降低、作用底物耗竭等，使药物反应性降低；二是源于药物代谢，称为代谢性耐受，主要指药物代谢酶活性被诱导是药物代谢增加而引起药物效应降低。苯巴比妥的耐受性与上述两种机制均有关。

（2）耐药性（resistance）：

是指病原体或肿瘤细胞对反复使用化学治疗药物的敏感性降低，又称抗药性。病原体耐药性产生机制是病原体产生使抗菌药物失活的酶，或病原体膜通透性发生改变阻止抗菌药物进入，或改变靶结构或代谢过程，或产生外排药物转运体等。滥用抗生素药物是病原体产生耐药性的重要原因。

2.习惯性和成瘾性

（1）习惯性（habituation）：

是指有些药物产生耐受性后，患者在精神上对该药产生依赖性，渴望继续用药，称为习惯性或精神依赖性，如巴比妥类催眠药反复应用就可产生习惯性。

（2）成瘾性（addiction）：

是指某些药物反复应用产生耐受性后，一旦突然停药可出现“戒断症状”，称为成瘾性或生理依赖性，如哌替啶反复连续多次应用就可成瘾，突然停药可出现流涎、流泪、呵欠、失眠、出汗、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等戒断症状。

3.依赖性、停药症状

（1）依赖性（dependence）：

是指长期服用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性和精神性的依赖和需求现象。若是产生精神上的依赖性，停药后患者只出现主观的不适，无客观的表现，称为精神依赖性；若患者停药后有精神的戒断症状，称为生理依赖性或躯体依赖性。中枢兴奋药或麻醉药的滥用是引起药物依赖性的重要原因。

（2）停药症状（withdrawal symptoms）：

指长期用药后突然停药出现的症状，又称停药综合征。如高血压患者长期应用β肾上腺素受体拮抗药后，如果突然停药，血压及心率可反跳性地增高。因此，这类患者停药必须采用逐渐减量的停药方法。