第3节 肾脏的生理功能
肾脏是人体的重要器官，主要功能包括：①通过肾小球的滤过，形成尿液，排出机体的代谢废物；②通过肾小管的选择性重吸收、分泌与排泄，调节水、电解质和酸碱平衡，维持机体内环境的稳定；③通过产生肾素、缓激肽、促红细胞生成素、活化维生素D3，调控血压、促进血红蛋白生成和调节骨质代谢等。
一、滤过及排泄代谢废物
肾脏是结构复杂的废物处理器，每天要滤过约180L的血液，分离出1.8L的尿（代谢废物和多余的水），通过输尿管进入膀胱后排出体外。血液中的废物来自细胞的代谢以及食物的消化。肾脏的滤过功能主要由肾小球完成，当血液流经肾小球时，血浆中的水、葡萄糖、无机盐、氨基酸、尿酸等小分子物质过滤到肾小囊内，然后在肾小管进行选择性重吸收。滤液中的葡萄糖、氨基酸被全部重吸收，钠、氯、钾、碳酸氢根等离子大部分被肾小管重吸收，尿素、磷酸盐、尿酸等被部分重吸收。而肾小管和集合管还可通过分泌方式排出氢离子、铵离子、肌酐等代谢废物。肾小球滤过受神经、体液的调节，影响肾小球滤过的重要因素，除肾小球滤过膜外，主要是跨毛细血管滤过压和肾血流量的变化，此外还有肾小管、肾小球反馈机制和许多激素及血管活性物质的影响。
二、调节水、电解质和酸碱平衡
正常人体组织细胞必须在内环境相对稳定的状态下才能进行正常的生命活动。所谓内环境相对稳定状态主要是指机体水、电解质及酸碱平衡都处于相对稳定的状态，它是维持正常生命活动的基本条件。这种状态主要是通过肾小管对水、电解质及酸碱离子选择性重吸收和排泌来实现的，即肾小管的重吸收和排泌功能是维持机体水、电解质和酸碱平衡的基础。
肾小管和集合管的重吸收方式有两种，即被动重吸收和主动重吸收。被动重吸收为小管液中的溶质顺着浓度差和电位差（电化学梯度），通过扩散作用或渗透作用经过肾小管上皮细胞进入管周间质内，此过程不需耗能。如Na+重吸收时，由于渗透压的变化，水就被动扩散进入管周间质内。主动重吸收为溶质逆电化学梯度的耗能过程，如葡萄糖、氨基酸和Na+的重吸收。目前已明确在肾小管的细胞膜上有多种与重吸收有关的蛋白转运通道，如水通道、钠通道、钾通道、氯通道、钙通道以及葡萄糖、氨基酸载体等。肾小管上皮细胞具有两种不同特性的细胞膜，位于管腔侧的管腔膜和位于细胞基底部和侧面的底侧膜。管腔膜和底侧膜上含有的转运通道存在明显差别。如钠通道只存在于管腔膜，而Na+-K+-ATP酶只存在于底侧膜。这是与肾小管对不同物质的重吸收功能相适应的。重吸收到肾小管管周间质的水和溶质进一步进入管周的毛细血管而进入血液循环。
滤液中的水65%～70%在近端小管、10%在髓袢、10%在远曲小管、10%～20%在集合管重吸收。水的重吸收是一被动过程，在近端小管内随着Na+、Cl-等溶质的重吸收，小管液的渗透压下降，水在渗透压梯度的作用下被吸收。另一部分在远曲小管和集合管被重吸收并受抗利尿激素的调节，这一部分的调节在尿液的浓缩稀释机制中起重要作用。
肾小球滤液中的Na+有99%被肾小管和集合管重吸收，这对机体维持细胞外液中Na+的浓度和渗透压的恒定起重要作用。Na+由管腔液进入上皮细胞为顺电化学梯度的被动转运，而由细胞内转运到管周间质为主动转运，需要由Na+-K+-ATP酶主动泵出。各段肾小管对Na+的重吸收率存在很大差别：近端肾小管约为65%～70%；远曲小管约为10%，其余的分别在髓袢升支细段和集合管被重吸收。随着近端小管对Na+的主动重吸收，在肾小管内外形成电位差，管腔内为负电压，另外小管内的浓度高于管周组织，此时Cl-顺电位差和浓度差而被动重吸收。
每日从肾小球滤出的钾约为35g，尿中排出的钾为2～4g。钾可以自由通过肾小球滤过膜进入肾小管，滤出的钾约90%在经过近端肾小管和髓袢升支粗段时被重吸收，剩余的约10%在远端肾单位被重吸收。远端肾小管具有分泌钾的功能，是肾脏调节钾平衡的主要机制。参与钾分泌的结构包括远曲小管、连接小管和皮质集合管，远曲小管和连接管是泌钾的主要部位。影响肾小管K+转运的主要因素有盐皮质激素、Na+的运输和重吸收、肾小管中尿液流速、K+的摄入、酸碱平衡及抗利尿激素等。
正常人体内含钙（Ca）量约l～2g/kg体重，其中98%分布在骨骼，仅少数骨骼表面的钙盐（约0.5%）可以与细胞外液相交换。成人正常血钙水平为2.25～2.65mmol/L（9.0～10.6mg/dl）。正常状态下，肾脏可以将血中非结合钙从肾小球滤过，每日总量可达108mg左右。肾小球滤出的钙60%在近端肾小管以被动转运方式重吸收，与钠、水重吸收比例相似。20%～30%滤过的钙可在髓袢的粗段被重吸收。远端小管和集合管只负责最后15%滤过钙的重吸收，但此处肾小管对钙的重吸收可以与钠、水完全分开，同时受许多激素和利尿剂的影响，对机体钙平衡起很大的调节作用，其转运机制较为复杂。钙的肾脏排泄受肾小球滤过率、利尿剂及甲状旁腺素（PTH）、活性维生素D3、降钙素等内分泌因素的调节。
正常身体含磷总量为10g/kg体重，其中绝大多数（85%）与钙结合在骨骼，14%在细胞内，1%在细胞外，极少量（约占总体重0.03%）存在于血浆。血磷绝大部分以无机盐形式存在，浓度为0.9～1.3mmol/L（2.8～4.0mg/dl）。其中85%以游离磷酸盐形式存在，仅15%的磷酸盐与蛋白相结合，故血浆蛋白水平对血磷影响不大。肾脏对调节细胞外磷平衡具有非常重要的作用。正常情况下每日尿磷排泄量与肠道磷吸收量相同，通常占肾小球滤过磷酸盐的5%～20%。肾脏滤过的
约80%～90%在肾小管重吸收，其中绝大部分（80%）在近端小管重吸收，多为跨细胞途径转运。髓袢升支及降支对
重吸收很少。在远曲小管及连接小管处仍有相当一部分
重吸收，而且能被PTH所抑制。在集合管系统
几乎不被重吸收。
正常人每日经肾小球滤过的
约4 000～4 500mmol，通过肾小管后约99.9%以上被重吸收。其中近端小管重吸收
约80%，髓袢重吸收约10%，余下10%在远端小管被重吸收。近端小管
的重吸收与H+的分泌相关联，近端小管上皮细胞内H+通过管腔侧的Na+-H+交换子，将Na+转运入细胞内，H+排泌至管腔。分泌入管腔内的H+在细胞膜上的Ⅳ型碳酸酐酶催化作用下，与
结合生成H2CO3，并进一步分解成CO2和H2O。生成的H2O几乎全部可以通过细胞膜上的水通道蛋白进入细胞。CO2进入细胞后，在细胞内的Ⅱ型碳酸酐酶作用下与H2O结合形成H2CO3，进而解离成H+和
。
通过基侧膜上的
协同转运子转运至间质，随血循环至全身。髓袢
重吸收主要在升支粗段，该处也有碳酸酐酶，其吸收方式与在近端小管相似。由于远端小管管腔侧无碳酸酐酶存在，对
的重吸收主要由皮质集合管、内髓集合管和外髓集合管细胞向管腔泌H+的作用而完成。
是一种弱酸，生理pH下，
和NH3主要是以
形式存在。
的排泄占肾脏净排酸的三分之二，
的排泄量可以随生理情况改变而非常灵活的变动，在酸负荷时
的排泄可明显增加。另外，许多不可挥发性酸根也可以通过与
结合的方式而排泄。绝大多数
在近端小管合成。在近端小管上皮细胞内，谷氨酰胺分解产生
，并分泌入管腔。
在髓袢升支粗段被重吸收，并分解成H+和NH3，产生髓质高NH3环境。髓质内高NH3不断向集合管管腔内弥散，并与H+结合，以铵盐形式随尿排出。肾髓间质的
有三种去向：部分可分解成NH3和H+，NH3可弥散入近曲小管和髓袢，再形成
，从而在髓袢、近曲小管和髓袢之间进行再循环；小部分
进入循环血液中在肝进行最终的解毒过程；还有部分进入皮质和髓质集合管。
可滴定酸是指可以被氢氧化钠（NaOH）所中和的酸，主要是
，其他较少的还有肌酐和尿酸。正常情况下尿液中的磷酸盐有
和
两种形式。当H+分泌增加时，
产生增加，尿液pH下降。若尿pH继续下降，更多的
可转变为
。实际上当尿液pH为5.5时，几乎所有的
都已转变为
。因此，可滴定酸的形成在缓冲过程中起一定作用，但作用有限。但在糖尿病酮症酸中毒时例外，此时尿中排出大量的β-羟丁酸，这些酮症阴离子也可参与尿液的缓冲作用，每天可增加尿可滴定酸排泄约50mmol。
此外，肾小管还对很多物质具有重吸收的功能，如对葡萄糖和氨基酸的重吸收。肾小球滤液中的葡萄糖浓度与血糖浓度相同，并在近端肾小管（主要是近曲小管）被全部重吸收。葡萄糖的重吸收是主动转运过程，并与Na+的重吸收密切相关。在近曲小管的刷状缘上存在Na+/葡萄糖协同载体蛋白，Na+、葡萄糖与之结合后形成复合体，将Na+和葡萄糖转运到细胞内。当细胞内葡萄糖浓度增高后，葡萄糖顺浓度梯度透过底侧膜进入组织间隙。肾小管对葡萄糖的重吸收能力有一定限度，当血液中的葡萄糖浓度超过160～180mg/dl时达到吸收极限，此时尿中可出现葡萄糖，称为肾性糖尿。氨基酸的转运机制与葡萄糖相似。
三、内分泌功能
肾脏能分泌激素类活性物质，如肾素、缓激肽、前列腺素，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统和激肽-缓激肽-前列腺素系统来调节血压。肾脏分泌促红细胞生成素，促使骨髓网织红细胞成熟、释放，进入血循环，促进红细胞生成。肾脏活化维生素D3，促进肠道对钙、磷吸收和骨中钙、磷吸收及骨盐沉积。
缓激肽是一种在局部起作用的多肽类组织激素，由激肽释放酶作用于血浆α球蛋白而生成，激肽释放酶90%由远端小管细胞产生，主要作用包括：①对抗交感神经及血管紧张素，扩张小动脉；②抑制抗利尿激素；③促进远端小管水、钠排出，使血压下降。激肽释放酶的产生、分泌受细胞外容量、体内钠量、醛固酮、肾血流量调节。醛固酮最重要，促进缓激肽分泌；低血钾抑制醛固酮分泌，减少缓激肽释放；高血钾时则相反。激肽由激肽酶灭活。
花生四烯酸在前列腺素合成酶作用下生成前列腺素，由肝、肺、肾皮质内前列腺素分解酶灭活。前列腺素有很强的扩血管作用，对血压、体液起调节作用。前列腺素可刺激环磷酸腺苷生成，对抗抗利尿激素，利钠、排水，使血压下降。
（一）肾素-血管紧张素
肾素主要由肾脏入球小动脉的球旁细胞合成和分泌，是一种水解蛋白酶，可催化肝脏产生的血管紧张素原转化为血管紧张素-Ⅰ（angiotensin-Ⅰ，AT-Ⅰ），AT-Ⅰ在肺脏循环中被来自肺上皮细胞的血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）降解为血管紧张素-Ⅱ（AT-Ⅱ），AT-Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素酶A的作用下，再失去一个氨基酸，成为七肽AT-Ⅲ。AT-Ⅱ及其产物还可刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。当体内失血或血压下降时，肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）被启动，以协助稳定血压，维持细胞外液量与体液平衡。除循环中的RAS外，还存在局部组织的RAS，在心脏、血管、脑、肾等组织中也发现有肾素、血管紧张素。局部组织的RAS可通过自分泌、旁分泌或胞内分泌等方式，对组织的生理功能及其结构起重要调节作用。
血管紧张素原是一种糖基化的球蛋白，主要由肝脏合成。糖皮质激素、雌激素和甲状腺素等可增加血管紧张素原；AT-Ⅱ对血管紧张素原基因表达也有正反馈作用，胰岛素则起抑制作用。AT-Ⅱ是RAS的主要成分，在循环血液中主要由AT-Ⅰ降解而来，在组织中除了肾素和血管紧张素转换酶，还可在另外一些酶的作用下，由血管紧张素原直接转变为AT-Ⅱ。血管紧张素Ⅱ的主要生理作用：①具有强力的缩血管作用，收缩全身微动脉，使外周阻力增大、血压升高；也可收缩静脉，使回心血量增多。②作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，促使交感神经末梢释放去甲肾上腺素；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管作用加强；通过中枢和外周机制，使外周阻力增大，血压升高。③强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对Na+和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。
AT-Ⅱ的作用是通过AT-Ⅱ1型受体（AT-1受体）而实现的。AT-1受体又可分为AT-1A和AT-1B二个亚型，AT-1A受体主要存在于血管，也可在心、肝、肺等组织表达；而AT-1B受体主要存在于肾上腺，也可在垂体和肾脏表达，可见AT-Ⅱ在不同靶组织可发挥不同的作用。近年来，又陆续发现AT-2、AT-3、AT-4受体，但其具体功能尚不清楚。
除了AT-Ⅱ以外，最近还发现AT（1-7）也是RAS新成员，它有独立的转换酶系统，而且与AT-Ⅱ作用不同，可引起血压的下降。AT（1-7）作为AT-Ⅱ升压作用的一种拮抗因子，来调节血压的相对恒定。AT-Ⅰ不具有血管收缩性，AT-Ⅲ的缩血管效应仅为AT-Ⅱ的l0%～20%，但刺激肾上腺皮质合成释放醛固酮的作用较强。在正常生理情况下，血循环中血管紧张素浓度较低，因此，对正常血压的维持作用不大。在某些病理情况下，如失血、失水时，肾素-血管紧张素系统的活性加强，对循环功能的调节起重要作用。
RAS不只是一种经典的肾脏内分泌系统，也是一种组织和局部激素，广泛存在于心、脑、肝、肾、血管、脂肪、骨髓、生殖和胚胎等几乎所有的细胞或组织中，参与体内炎症、免疫、凋亡、生长、老化、营养代谢、组织修复、生殖发育、神经传导、学习记忆等各种生理活动调节，是人体作用最广泛的一个调节系统。RAS不仅在高血压、心肌肥厚和肾脏疾病中发挥重要作用，几乎在所有心脑血管病中都具有重要病理生理作用，在糖尿病、代谢综合征、肥胖症、帕金森病、老年痴呆、癫痫、多发硬化、肝硬化、炎症免疫性疾病、呼吸性疾病和肿瘤的发病中亦具有重要意义。它是人体内多种疾病发病和防治的调节系统和分子作用靶点。过度激活的肾素-血管紧张素系统是产生高血压的原因之一。下面几类药物可用于抑制肾素-血管紧张素系统：①血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI），其作用是抑制血管紧张素转换酶的活性，从而减少AT-Ⅱ的生成。②AT-Ⅱ受体拮抗剂，通过阻断AT-Ⅱ与AT1受体结合而起作用。③肾素抑制剂，通过抑制肾素的合成和释放，从而阻止RAS的启动。
（二）促红细胞生成素
促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是调节红细胞生成的糖蛋白激素，90%由肾脏产生，10%由肝、脾产生。肾远曲小管、肾皮质和外髓部分小管周围毛细血管内皮细胞、肾皮质和外髓部分小管周围的纤维母细胞产生EPO。天然存在的EPO分为两种类型，α型和β型。人类EPO基因位于7号染色体长臂22区，其cDNA被成功克隆后，利用基因重组技术已可大批量生产重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO），现已广泛用于临床。
EPO主要作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化和成熟，对造血干细胞分化为红系祖细胞-前成红细胞-成红血细胞-网织红细胞-成熟红细胞，均有促进作用。EPO还能增强NO的扩血管作用，明显缓解血管挛缩，并能直接作用于血管内皮细胞，促进血管新生，在缺血部位建立侧支循环。EPO还能快速启动原癌基因c-myc表达，发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用，所以，有人认为与其说EPO的作用是促进了红细胞前体的增殖和分化，不如说是EPO强大的抗调亡作用，使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。
EPO已广泛应用于各种贫血的治疗。其中最有效的是肾性贫血，对肿瘤相关性贫血、早产儿和孕产妇贫血、围手术期减少异源性输血等方面也有良好的疗效。当前使用的rHuEPO都是单体EPO，慢性贫血患者常需要大剂量长期应用。利用基因重组技术可合成二聚体EPO，它与单体EPO在药代动力学方面性质类似，但二聚体EPO促红细胞再生能力远高于单体。新型红细胞生成刺激蛋白（novel erythropoiesis-stimulating protein，NESP）已开始投入临床。其半衰期延长了2倍，有利于简化给药方案。在慢性肾性贫血的治疗指南中推荐使用EPO纠正贫血使血红蛋白浓度维持于110～130g/L，高于130g/L反而增加心血管事件的风险。长期大量使用EPO会产生一些副作用，如血管反应性下降、血压升高、血黏度增加、血栓形成等。
（三）活化维生素D3
维生素D是一种脂溶性维生素，是固醇类衍生物，可由维生素D原经紫外线激活而成。皮肤内的7-脱氢胆固醇经光照紫外线作用后进行光化学反应，转变成维生素D3（cholecalciferol），但它的活性不高。体内生成或摄入的维生素D3，经肝脏25-羟化酶催化形成25-羟维生素D3。后者再经肾脏1-羟化酶催化形成具有生物活性的1，25（OH）2D3，这是维生素D的主要生物活性形式。
活性维生素D3的生理作用：
①与甲状旁腺素协同，动员骨钙入血；促进钙在小肠的吸收；促进钙在肾小管重吸收，维持血清钙磷浓度的稳定。肾脏、骨骼、小肠三条途径使血钙恢复到正常水平后，反馈抑制甲状旁腺素进一步分泌及合成1，25（OH）2D3。②在妊娠期间1，25（OH）2D3血浆浓度上升，哺乳期继续上升，促进妊娠及哺乳期母体输送钙到胎儿，维持胎儿和婴儿正常生长。而停经后的妇女1，25（OH）2D3浓度减低，易出现骨质疏松等症状。
维生素D主要用于构成和维持骨骼的强壮，可用来防治儿童的佝偻病和成人的软骨症、关节痛等。患有骨质疏松症的人通过添加合适的维生素D和镁可以有效提高钙离子吸收度。此外，维生素D还可改善神经肌肉功能、减轻炎症反应、影响某些控制细胞增殖分化凋亡的基因活动。1，25（OH）2D3在临床上可用于：①肾性骨病，肾功能不全缺少1位羟基化酶，体内不能合成1，25（OH）2D3，必须从体外摄取；②难治性抗维生素D3佝偻病，由于遗传因素，磷从肾排出过多；③甲状旁腺素缺少症，患者不能在低血钙时产生1，25（OH）2D3；④抗维生素D的佝偻病，正常服用维生素D但仍有佝偻病，是由于代谢上的缺陷，维生素D不能1位羟基化；⑤癫痫患者使用苯巴比妥导致的骨病。
最典型的缺乏维生素D会引起少儿佝偻病和成人软骨病。其他的典型症状还包括肌肉萎缩、痢疾样腹泻、失眠、紧张等。皮质类固醇对维生素D的作用也有抵消作用。过量、长期服用维生素D可导致血钙过高，早期征兆主要包括便秘，头痛，食欲下降，头昏眼花，走路困难，肌痛骨痛，以及心律不齐等。晚期症状包括瘙痒，肾功能下降，骨质疏松症，体重下降，肌肉和软组织钙化，等等。
除了活化维生素D3外，肾脏还通过调节钙磷稳态、产生Klotho和BMP7等，调节骨的发育、损伤修复和组织重构。
（谢院生）