第4章　老年肾与终末期肾病

随着人类生活水平的提高以及在疾病预防与治疗方面的进步，全球人均寿命显著延长，老年人数量也随之不断增加。2017年，联合国经济和社会事务部在其报告中指出：目前中国60岁以上人口已经达到总人口的16%，而全球平均数据是13%。该机构预计：到2050年，全球60岁以上人口数量还将再翻一番，达到21亿。

老年人的慢性肾脏病患病率较高。这一方面是因为老年人肾功能随年龄有不同程度的减退，而另一方面则是由于老年个体慢性病患病率高，如老年人常并发糖尿病、高血压以及心血管疾病，可加速老年相关的肾功能不全。近年来，由于在预防、减缓肾脏疾病发展领域取得的进展，终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）发病率总体已趋于稳定，但老年患者ESRD的发病率仍在继续增长。目前，四分之一透析患者年龄在70岁以上。因为终末期肾病的病理生理与肾脏老年化过程有许多相似之处，本章中将合并讨论老年肾与终末期肾病两方面的内容。

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）定义为：肾脏损害或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）持续<60ml/（min·1.73m²）3个月或3个月以上。其中肾脏损害通常指出现白蛋白尿，即尿液中白蛋白与肌酐比值>30mg/g。根据这个定义，中国有近11%成年人（约1.19亿）患有CKD。根据GFR的水平，CKD分为5期（表4-1-1）；CKD5期，即GFR<15ml/（min·1.73m²）或需要透析时称为ESRD。此外，值得指出的是，虽然肾脏组织结构和功能会随年龄增长发生一定变化，但并没有特定的疾病仅局限于老年人群，因而老年患者肾活检诊断与年轻人群相似。但是，由于老年人群2型糖尿病和高血压发病率高，在将特定的组织形态改变归咎于衰老之前，应排除上述两种疾病。

一、老年肾病理形态学与生理学特点

（一）老年肾病理学特点

1.肾脏大体形态

从出生到40岁，肾脏重量不断增加，40岁之后逐渐减轻。老年肾脏双侧对称性萎缩，重量可降低20%～30%，这在70～89岁年龄段的老年人中尤为显著。老年肾脏表面呈细颗粒状，肾实质变薄，且皮质变薄比髓质更明显。在40岁以上的人群中，约半数肾脏有一个或多个单纯性囊肿。

2.肾小球

老年肾脏的肾小球形态改变包括：①肾小球数目减少；②硬化肾小球数目和比例增加，尤以外皮质区最为明显；③入球和出球小动脉之间出现直接分流，以近髓肾小球为明显；④早期肾小球体积进行性减小，硬化肾小球数目增加，至后期非硬化肾小球代偿性增大；⑤肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）局灶性或弥漫性增厚；⑥系膜区增宽、系膜基质增加。

肾小球数有明显的个体差异。每个肾脏肾小球数为33万～110万个，平均（62±25）万个。其中25%人群肾小球数小于50万个，而另外25%则大于74万；女性比男性少15%。新生儿出生体重每增加1kg，其肾小球增加约26万个。肾小球数目和体积与肾脏重量成正相关，随着年龄增长，肾小球数目逐渐减少，老年肾小球数目较年轻人减少约1/3。

因病因不同，肾小球球性硬化表现种类多样（图4-1-1）。陈旧性硬化呈小而不易辨认的实性团，新鲜硬化体积没有明显缩小。伴有物质沉积，如淀粉样变或糖尿病肾病时，硬化肾小球体积可较大（图4-1-1A）。缺血性废弃（ischemic glomerular obsolescence）的肾小球起初表现为毛细血管袢萎缩、GBM皱缩增厚，胶原在鲍曼囊血管极处沉积，随后填满鲍曼囊（图4-1-1B）。实性肾小球硬化（solidified global glomerulosclerosis）指在肾小球硬化过程中，毛细血管袢不回缩，硬化小球呈均质状，体积无明显减小（图4-1-1C）。其多见于节段性硬化所致的球性硬化（如APOL1相关的节段性硬化）。新月体导致的球性硬化，光镜下可见鲍曼囊壁断裂及硬化的毛细血管袢撕裂，这有助于识别此类硬化（图4-1-1D）。在肾活检组织中寻找球性硬化有时比较困难，单纯苏木精-伊红染色（HE染色）往往低估了硬化肾小球数，特殊染色不仅有助于检出硬化肾小球，而且对区别硬化种类至关重要。由于肾脏衰老的球性硬化和其他疾病引起的肾小球硬化很难区分，所以在诊断老年肾脏之前，必须细心分析研究病史、实验室检查结果、病理形态学改变，以除外其他可能引起肾小球硬化的肾脏疾病。

肾小球球性硬化数目及比例随年龄而变化。对非肾脏死亡病例尸解研究显示，40岁以下者肾小球球性硬化数不超过10%，随着年龄增长，肾小球硬化的比例就很难有一定的规律可循。若肾小球球性硬化比例超过患者年龄除以2再减去10（年龄÷2-10）时，肾小球球性硬化比例异常增高。采用标准形态定量和多元线性回归分析显示，肾小球硬化的数量和比例与年龄及肾内血管病变直接相关。

老年肾小球球性硬化的发生机制尚不完全清楚，但近10年对局灶节段性肾小球硬化发生机制的研究进展很快。老年人入球和出球小动脉的自身调节能力降低，肾小球血浆流量、毛细血管内压增加，继而导致肾小球损伤、系膜基质堆积。肾单位减少后，残存肾小球发生适应性变化，以高灌注和高滤过来维持GFR。所以肾小球数目减少不仅会诱发高血压病，而且会引起肾小球本身的高灌注压和肾小球肥大，随之出现系膜基质增加，最终导致局灶节段性肾小球硬化。“高灌注”肾小球损伤可见于糖尿病肾病、肥胖相关性肾病、肾单位稀少巨大症和反流性肾病等。近年来，足细胞不可逆损伤在肾小球硬化的作用，日益受到重视。研究显示：随着年龄的增长，足细胞数量减少、体积增大，在达到一定阈值之后，足细胞将脱落死亡，从而导致肾小球基底膜皱缩与硬化。

3.肾小管和肾间质

肾小管和肾间质唇齿相依，两者病变往往并存。相对于肾小球病变而言，肾脏功能与肾小管间质病变的关系更为密切。老年肾脏肾小管间质变化包括：①肾小管体积、长度和数量减少；②肾小管憩室数量增加，以远曲小管为著；③肾小管萎缩，细胞扁平形态单一，肾小管基底膜（tubular basement membranes，TBM）增厚；④肾间质增宽，伴有间质纤维化，并可见炎症细胞浸润。

肾小管萎缩分为3种（图4-1-2）：

①经典型：TBM增厚皱缩，上皮细胞扁平形态简单化（图4-1-2A）；②内分泌型：上皮细胞形态简单化，TBM不增厚，上皮细胞内充满线粒体（图4-1-2B）；③甲状腺型：肾小管管腔扩张，腔内可见透明管型（图4-1-2C）。以上三种类型，并非特异，可见于任何慢性肾损伤，但内分泌型在缺血性肾病最常见，甲状腺型则多见于慢性肾盂肾炎。此外，通过显微解剖技术发现，成年及老年人肾脏远曲肾小管憩室比例随年龄增长而增加，这是老年肾脏单纯性囊肿的前身。

4.肾血管

老年性肾脏有如下血管病变：①动脉内膜纤维性增生（intimal fibrosis）或动脉硬化（arteriosclerosis）；②入球小动脉壁透明变性；③入球和出球小动脉之间的直接分流。但以上病变并非老年肾脏所特有。

（1）动脉硬化发病率随着年龄而增加：

亦与糖尿病、高血压等疾病相关。常表现为动脉壁增厚、管腔狭窄（图4-1-3A，B）。这一变化可由动脉内膜增厚和内弹力层增生引起。内膜纤维性增生指动脉内膜的胶原性增厚或纤维化。病变的动脉中膜常见萎缩或消失，主要见于小叶间动脉及分支（管径80～300µm）。其可见于所有老年人，与是否合并高血压或冠状动脉粥样硬化性心脏病无关。但病变可因高血压而加重，且形态学上与高血压的动脉病变无法区分。该病变可为局灶性，所以由此产生的肾单位缺血性病变也呈局灶性分布。内膜纤维性增生的病因学尚不清楚，但近心端血管比远心端血管管壁增厚更常见，硬化血管引起的血流动力学改变导致远端动脉的形态学改变，远端小动脉透明变性可加重该病变。与小动脉透明变性相比，小叶间动脉内膜纤维性增生与肾小球球性硬化的关系更为密切。

（2）小动脉透明变性（图4-1-3C）：

指入球小动脉壁（管径10～30µm）由于内皮损伤和血管内压增加导致的血浆蛋白在内皮下沉积，是老年肾脏的又一病变特点。该病变也可见于高血压和糖尿病，以晚期糖尿病最严重、也最普遍。该病变病因学不明，年轻人和非高血压人群亦可见。

（3）入球、出球小动脉直接分流：

在老年肾脏很常见，在近髓肾单位更为多见，也称为“无肾小球小动脉”，可能与老年肾脏的血管自身调节能力局灶性丧失有关。血压增高是终末期肾病的独立风险因素之一，但高血压是血管病变的因还是果至今尚不清楚。老年肾脏小叶间动脉的进行性硬化发生在系统性高血压之前而不是之后，肾单位缺血导致直径100µm的动脉内膜每增厚1µm，血压平均升高1.6mmHg。简言之，高血压和血管病变相互影响。老年人常见的内膜纤维化和小动脉硬化的血管病变可因高血压或糖尿病而加重，故高血压、糖尿病患者的肾脏比正常人“衰老”更明显。

（二）老年肾脏病理生理

由于上述肾脏组织结构的改变，老年肾脏对外界刺激，如血管紧张素、高盐、氧化应激、缺血再灌注损伤等的防御能力减弱，较年轻人更容易出现肾衰竭。老年肾脏的功能退化详见表4-1-2。

1.肾小球功能改变

老年肾脏体积减小，肾实质尤其是肾皮质变薄，故肾血流量、肾血浆流量减少明显。40岁以后肾血流量以每年1.5%～1.9%速率递减，65岁以上老年人的血浆流量仅为青年人的一半。GFR是评价肾脏功能的重要指标，对判断肾功能损害程度、早期诊断肾衰竭具有重要临床意义。40岁之后GFR随年龄增长而逐渐降低，平均降低速率为0.75～1.00ml/（min·1.73m²）。菊粉清除率（inulin clearance）检测结果显示：出生时GFR约为20ml/min，30岁时约为120ml/min，80岁以上肾功能损失30%～40%，GFR降至75ml/min。

临床评估肾小球功能的常用指标为血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）和内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr），但三者易受营养状态、蛋白质摄入量及机体肌肉量等因素影响，作为反映GFR的指标不够准确和敏感，尤其不能准确评估老年人早期肾功能受损情况，临床上应结合其他检查具体分析。老年人肌酐生成量逐渐降低，尿肌酐排出随之降低，故虽Ccr、GFR有所降低，SCr却升高不明显。因此，老年患者出现SCr升高，较之年轻患者更有临床意义。近年来，使用三碘非离子水溶性造影剂代替放射性核素进行GFR检测，肾毒性小，灵敏度和准确性均较好。此外，血清胱抑素C（cystatin C）因其在体内生成速率和循环水平稳定，受其他因素干扰小，目前被视为反映早期肾小球滤过功能受损的一个较为理想和可靠的标记物。

公式法估算GFR：

以MDRD（modification of diet in renal disease study group）和Cockroft-Gault公式为代表，计算需要根据SCr及年龄、性别、体重、身高等变量值推算GFR（eGFR）。MDRD准确性要优于Cockcroft-Gault公式，但两公式都建立在SCr的基础之上，作为反映GFR的指标，敏感性不高。慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）研究开发的eGFR公式较以上两公式敏感，因而使用较为广泛。

近年来对于随访CKD患者，肾衰竭风险评估（Kidney Failure Risk Equation，KFRE：http：//kidneyfailurerisk.com/）成为一项重要进展。通过网站，医生与患者可以输入年龄、性别、eGFR、尿白蛋白/肌酐比值等参数，计算肾衰竭风险。KFRE已经在31个国家和地区进行了有效性验证。老年患者使用这一方法，效果尤佳。如，一例来自非北美地区的70岁女性患者，eGFR 50ml/（kg·m²），尿白蛋白/肌酐比值5mg/g，2年内肾衰竭风险为0.06%，5年0.24%。这一风险较相似参数的年轻患者要低很多。

2.肾小管功能

老年人肾小管对机体各种代谢需求的反应都比较迟钝，肾小管功能变化比肾小球滤过功能的减退出现更早，也更为明显。因为髓袢升支粗段对钠的重吸收降低和基础血浆醛固酮水平低下，老年人肾小管排除过多钠负荷或在低钠时保钠能力均明显减弱。老年肾小管总体积减少，GFR降低，醛固酮基础水平低下，都是老年人易发高钾血症的原因。另一方面，老年人应用噻嗪类或袢利尿剂，由于抑制髓袢对氯、钠的重吸收，到达远曲小管钠离子增多，K⁺/Na⁺交换量增加，钾随尿排出增多，易出现低钾血症。此外，老年人高钙血症发生率为2%～3%，原因包括甲状旁腺功能亢进、运动量减少、应用噻嗪类利尿剂或恶性肿瘤等。老年人酸化尿液的能力也明显减弱，在给予氯化铵酸负荷后，老年人尿液酸化及排除过多酸性产物的能力比年轻人降低约40%。老年人中常见尿酸水平升高，可引起痛风。老年人尿液浓缩和稀释功能也随年龄增长而减退。

3.内分泌功能变化

老年肾脏生成促红细胞生成素减少，贫血发生率增高。研究显示老年贫血患者血清促红细胞生成素水平较年轻患者低，提示衰老肾脏对低血红蛋白水平反应和代偿能力减弱。近年研究发现，老年肾脏功能减退与机体内活性维生素D水平相关，老年人体内1，25-二羟基维生素D（1，25-dihydroxyvitamin D₃），即活性维生素D₃水平下降，25-羟基维生素D水平正常，表明老年肾脏25-羟基维生素D转化为1，25-二羟基维生素D能力减弱。此外，维生素D与甲状旁腺素亦参与磷酸盐平衡的调节。在这一调节过程中，Klotho和FGF23发挥重要的作用。实验显示Kotho缺乏、成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）或高磷酸盐加速肾脏老龄化，反之则可以逆转这一过程。

二、终末期肾病临床表现及病因

（一）临床表现

ESRD临床表现多种多样，涉及所有器官系统。表4-1-3列出了ESRD患者各个系统可能出现的异常。

ESRD与多种心血管并发症相关，如高血压、心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜钙化和尿毒症钙化性动脉病（calcific uremic arteriopathy）等。在ESRD患者中，心脏疾病是最常见的死亡原因。在这些患者中，高血压也很常见。其特点为在透析治疗间歇期对盐和液体摄入敏感，并伴有血浆肾素水平升高。ESRD相关心肌病可以是扩张性，亦可是肥厚性的。肥厚性心肌病以左心室肥大（left ventricular hypertrophy，LVH）为特征。LVH的成因，除了心脏前、后负荷增加以外，也与FGF23升高独立相关。此外，在ESRD中升高的心脏标记物亦与高磷酸盐血症导致的心肌细胞损伤有直接关系。尿毒症患者也可能会出现纤维素性心包炎，导致胸痛，甚至可能发生心脏压塞。慢性纤维素性心包炎可致缩窄性心包炎和心力衰竭。

CKD患者心血管死亡率高，与血管钙化密切相关。其危险因素包括：高血压、血脂异常、糖尿病、血浆磷酸盐、同型半胱氨酸和护骨素（osteoprotegerin）升高、内源性抗钙化因子及klotho缺乏等。尿毒症性钙化性动脉病镜下表现为真皮和皮下软组织小动脉钙化，累及血管内膜与中层；临床可见红色皮肤结节，有痛感，尤其常见于大腿、臀部和腹部。如病变处一般不出现溃疡，患者死亡率约为30%，但有溃疡时，死亡率上升至80%以上。

系统性炎症与内毒素血症相关。即便临床上不能检测到感染，ESRD患者体内也不可避免地存在内毒素血症。其机制如下：一方面，高尿素血症时，氨可致结肠上皮紧密连接（tight junction）解体，进而导致内毒素进入血液循环，对肠道局部炎症和全身炎症产生影响。另一方面，ESRD患者肠道菌群失调。此时，细菌产生的已知与未知的产物，成为促炎/促氧化的尿毒症毒素的主要来源。

继发性甲状旁腺功能亢进（简称甲旁亢）在ESRD中很常见。在CKD早期，源于骨的FGF23，通过抑制1α-羟化酶和刺激24-羟化酶，下调磷酸钠协同转运蛋白并抑制骨化三醇［1，25（OH）₂D］合成，以维持磷酸盐平衡。在正常生理条件下，骨化三醇通过维生素D受体来抑制甲状旁腺素（PTH）的转录和甲状旁腺细胞的增殖。ESRD时，这种抑制活性减少，骨化三醇血清水平降低，PTH分泌增加，甲状旁腺细胞增生。此外，低水平骨化三醇能降低肠道钙的吸收，进一步促进甲状旁腺增生。在ESRD中，机体摄入的磷酸盐超过FGF23的代偿能力，导致高磷血症。高磷血症与骨化三醇的减少及由此产生的低钙血症进一步刺激PTH分泌和甲状旁细胞增生。此时，一般四个甲状旁腺均增大，组织学可见主细胞结节性增生。

CKD矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）表现为：①钙、磷、PTH和维生素D代谢异常；②骨转化、骨钙化、骨的体积及骨的线性生长和强度异常；③血管或其他软组织钙化。肾性骨营养不良特指与CKD相关的骨形态变化，包括囊性纤维性骨炎、骨软化、混合性骨炎，以及低转化性骨病。囊性纤维性骨炎由继发性甲状旁腺功能亢进引起，其骨转化明显升高。此时，长骨皮质多孔，脆性增高。组织学可见破骨细胞数量增加，骨的吸收活跃并伴骨小梁增厚，其多由非矿化的编织骨和类骨质构成。除了高转化性骨病，ESRD患者还会出现低转化性骨病。

贫血是慢性肾脏病患者常见的临床表现。肾性贫血由多种因素引起，包括红细胞生成素缺乏、铁缺乏和红细胞寿命缩短等。除了具有一般人群缺铁常见原因外，CKD患者，尤其是ESRD患者由于胃肠道铁吸收受损、血液透析中的失血等原因使其有更大的风险。CKD通常为正常细胞性贫血。

β₂-微球蛋白是一种相对分子质量为11 800的小分子球蛋白，其在股骨和其他骨骼中沉积，形成β₂-微球蛋白淀粉样变（Aβ₂-M），可导致囊肿及血液透析患者股骨颈骨折。Aβ₂-M也可沉积于神经鞘，心脏及腕部的软组织中。Aβ₂-M如沉积于腕管，可以导致腕管综合征。

（二）病因

ESRD是多种肾脏疾病晚期的最终结局。不同国家、地区和种族，导致终末期肾病的基础疾病不尽相同。目前，在西方发达国家，糖尿病肾病已成为导致终末期肾病的首要原因；而在中国，肾小球肾炎是第一位病因，但糖尿病等代谢性疾病导致的终末期肾病，亦有逐年增加的趋势。儿童终末期肾病的病因与成人存在差异，以先天性肾脏疾病（如尿路畸形和囊性肾病）、肾小球疾病、遗传性肾病等为主，且有相当一部分患儿病因不明。

三、终末期肾病病理改变

终末期肾脏的大体和组织学研究，有助于识别基本损伤类型，明确原发肾脏疾病类别，以鉴别ESRD是否继发于下列疾病，如：原发性高血压、糖尿病、肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、多囊肾病、大血管疾病包括血栓栓塞以及肾乳头坏死等。寻找ESRD的病因，最为重要的是将形态学所见与临床病史联系起来。这是因为许多ESRD病例中所见的形态改变，并非特异，可见于不同病因所致的ESRD，例如获得性肾囊肿病（acquired renal cystic disease）、草酸钙结晶沉积，广泛肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化等。只有紧密结合临床，才能找到真正的致病原因。

（一）高血压/缺血

ESRD继发于原发性高血压及肾小动脉硬化时，肾脏萎缩，重量可低至30～40g（正常为150～175g）。大体病理可见肾脏表面呈特征性细颗粒样外观（图4-1-4A），切面可见肾皮质变薄，有时可能只有1～2mm厚。高血压/缺血所致肾脏病变，双侧程度多一致。但是，在伴有单侧或不对称的肾动脉狭窄患者，其高血压/缺血性引起的病变在狭窄一侧更严重。

组织学上，高血压/缺血引起的ESRD，动脉和小动脉显著增厚，伴有动脉壁中膜的肌层增生、肌内膜细胞（myointimal cell）增生以及血管同心或偏心性内膜纤维化。肾小管萎缩、间质纤维化及间质淋巴细胞浸润亦常见（图4-1-4B）。但这些病变，并非特异，各种原因导致的ESRD均可见。肾小球通常很小，可见典型的缺血性球性废弃，外皮质层变化一般最为明显，有时肾脏外层纤维膜下的区域可依靠肾上腺动脉供血得以保存。肾小球入球小动脉，可见肾素生成细胞增生。

（二）糖尿病

糖尿病肾的外表面通常因相关的血管病变而呈颗粒状，但是颗粒通常小于原发性高血压性肾硬化。除非合并血栓或肾盂肾炎，肾脏表面一般没有大的凹陷。切面肾皮质较其他原因所致ESRD更厚。糖尿病肾出现肾乳头坏死的概率增加。

糖尿病ESRD，组织学上有许多典型特征，如肾小球相对较大，系膜基质结节样改变（Kimmelstiel-Wilson结节），鲍曼囊纤维帽，小动脉玻璃样变等。光镜及电子显微镜可见肾小球毛细血管、肾小管、入球和出球小动脉基底膜通常增厚，明显皱缩，并有透明样沉积物（图4-1-5）。

（三）肾小球肾炎

终末期肾小球肾炎患者，其肾脏病理改变各异。影响因素有：疾病进程、肾小球肾炎的具体类型以及替代治疗持续时间的长短等。晚期肾小球肾炎肾脏体积可能非常小，并呈颗粒状外观，比高血压/缺血所致病变颗粒更粗，切面皮质、髓质分界不清。

光镜下，晚期肾小球肾炎病例往往表现为明显的肾小球病变，小球病变比伴随的肾小管萎缩和间质纤维化更广泛。急进性肾小球肾炎患者，非硬化肾小球中有可能见到细胞性新月体，但在肾脏替代治疗后，这些新月体会消失或纤维化。纤维性新月体需与缺血性球性废弃相鉴别。纤维性新月体可见肾小囊腔胶原基质中的残余细胞，而缺血性球性废弃时，几乎没有细胞。PAS和银染可显示断裂的肾小球毛细血管基底膜和鲍曼囊。肾小球经常可见节段性的损伤或瘢痕，并与肾小囊部分粘连。肾小球肾炎亦可致玻璃样变性，特别在终末期节段性硬化时。肾小球肾炎患者的玻璃样变病灶往往局限，呈节段性，不像糖尿病那样广泛。此外，糖尿病玻璃样病变可在出、入球小动脉同时存在（高血压患者一般只见于入球小动脉），并常见较弥散的结节状系膜区硬化。免疫荧光检查，慢性肾炎有时可见免疫复合物沉积，即使在急性发作后数年仍存在（如IgA肾病）。另外，肾小球瘢痕化之后，经常非特异地吸附IgM和C3等。因此，免疫荧光检查终末期肾脏组织，应将重点放在保存良好，硬化最少的肾小球上。电子显微镜可鉴别免疫复合物的电子致密沉积物，但有时很难与硬化肾小球的玻璃样沉积物相区分。

（四）肾盂肾炎和慢性间质性肾炎

在终末期肾盂肾炎患者中，其肾脏大体形态上可见局灶的不规则瘢痕（图4-1-6A）。慢性非阻塞性肾盂肾炎，肾脏上、下两极易受损伤。因为两极的肾叶融合，形成复合肾乳头，易引起反流。肾脏切面显示不同程度的肾积水，肾盂中可能有结石。

组织学上，肾盂附近的基质有明显的慢性炎症，泌尿道上皮细胞显示反应性细胞学改变，尿路上皮下淋巴滤泡形成（图4-1-6B）。肾间质炎症浸润明显，且与肾小管萎缩和间质纤维化的程度不成比例。在肾盂肾炎中，中性粒细胞通常在集合管和肾小管的腔内，微小脓肿可存在于间质中。肾小管萎缩的“甲状腺滤泡样变”在肾盂肾炎导致的终末期肾病中很常见，但在其他病因所致的ESRD中也可以看到。慢性肾盂肾炎患者的肾小球变化相对较小或非特异性，包括全小球和节段性硬化，以及鲍曼囊增厚。

慢性间质性肾炎导致的终末期肾病与继发于慢性肾盂肾炎的病理改变相似，肾小球都相对受累较轻。白细胞管型在慢性间质性肾炎病例中少见。在药物或过敏反应所引起的间质性肾炎，间质常有嗜酸性粒细胞浸润。

（五）肾乳头坏死

肾乳头坏死在肾脏切面上通常明显可见。坏死乳头质软、灰白或黄色，由此可与正常的肾乳头相区别。脱落的肾乳头可见于肾盂或输尿管肾盂交界处。有时，坏死的肾乳头全部脱落，只有残存髓质。其残存断面粗糙、呈灰色并常常可见出血。组织学上，肾乳头出现典型的凝固性坏死。相关临床病史及其他形态学特征，可提示相关病因，如肾盂肾炎、糖尿病、镰状细胞性贫血等。

（六）血栓栓塞

心内膜炎赘生物、心脏血栓或动脉粥样斑块引起的血管栓塞可致肾皮质楔形梗死。晚期梗死可见肾小球硬化和肾小管萎缩，间质纤维化，皮质区Ⅴ型瘢痕形成。有时，胆固醇栓子可见于梗死灶顶端附近的弓形动脉和叶间动脉中。

（七）获得性肾囊肿病

有些长期接受肾脏透析治疗的患者，残存肾脏中可形成多发性囊肿，即获得性肾囊肿病（acquired renal cystic disease，ARCD），见图4-1-7A。在ARCD中，肾脏的病理改变不一。切面上，皮质和髓质都可见大小不一、形状不规则的囊肿。大者可似遗传性多囊肾病囊肿。在组织学上，囊肿壁通常由扁平或立方上皮细胞排列而成（图4-1-7B）。有的囊肿壁由柱状上皮细胞排列而成，细胞可堆积形成假乳头状，细胞核有时呈不典型特征（图4-1-7C）。凝集素组织化学检测显示这些细胞源于远端或近端肾小管上皮细胞，表明囊肿来自肾单位的多个水平。晚期ARCD典型特征：肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化和血管壁增厚，间质或囊肿中常出现草酸盐结晶沉积。

（八）肾细胞癌

ESRD患者，肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）等恶性肾脏肿瘤发生率增加。17%终末期肾脏可见肾皮质肿瘤。肾移植受体的自体肾脏中，RCC发生率比正常人群增加100倍，患有ARCD的肾脏特别容易发生RCC。

ESRD相关的RCC中有40%是较为常见的组织学类型（如透明细胞癌），剩下的60%为二种特殊类型肾细胞癌。第一种即“获得性囊肿病相关的肾细胞癌［acquired cystic disease（ACD）-associated RCC］”，见于ARCD病例的肾脏，在非ARCD的ESRD患者中没有发现。获得性囊肿病相关的肾细胞癌病变局限，由囊肿引起。这一类型有典型的微囊结构，嗜酸性胞质，肿瘤内可见草酸盐晶体（图4-1-8A）。草酸盐沉积是该类肾癌的特征表现，可能与其参与致癌有关。第二种类型为“终末期肾脏的透明细胞乳头状肾细胞癌（clear cell papillary RCC of end stage kidneys）（图4-1-8B）”，比获得性囊肿病相关的肾细胞癌更少见，可见于ARCD和非囊性ESRD的病例中。这些肿瘤约有半数具有囊性结构。

ESRD中的RCC比正常肾中的散发RCC恶性程度低，仅17%患者发生转移。ESRD伴有RCC患者有2%～10%死于恶性肿瘤。生存率较高可能与密切临床随访相关。由此，ESRD相关RCC得以早期发现、早期治疗。高生存率亦可能与肿瘤本身侵袭性小有关。

四、肾脏衰老与终末期肾病的发病机制

老年肾与CKD/ESRD发病机制复杂，与多种因素相关，其中包括性别、种族、环境、遗传等。慢性炎症、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、肾脏修复能力受损和心血管疾病等亦参与其中。

最新数据表明，衰老和CKD/ESRD致病途径相互交织。CKD和衰老有许多相似的临床表现，如死亡率和对疾病的易感性升高，体力活动减退，肌肉量减少，骨质疏松，动脉粥样硬化等。同样，CKD/ESRD的病理生理学与衰老过程有许多相似之处。衰老的特征包括基因组不稳定和端粒丢失、氧化损伤、内皮功能障碍、Klotho缺乏、干细胞衰竭和细胞凋亡等。这些因素同时也是CKD/ESRD发病机制的重要环节。老年肾和CKD/ESRD的分子基础远未阐明，进一步探索老年肾与CKD/ESRD的共同致病机制，将有助于进一步理解CKD/ESRD进程、研发新的治疗方法，以改善患者的生活质量，延长寿命。

端粒位于染色体末端，其作用是防止不同染色体融合，与细胞老化密切相关。正常情况下，除人生殖细胞和干细胞之外，端粒会随着细胞分裂次数增加而逐渐缩短。端粒缩短进而促使p53和p16基因活化，导致细胞周期停滞及细胞老化。对肾脏而言，随年龄增长，肾皮质内端粒以每年0.24%～0.25%速率缩短，最终缩短至一定阈值，失去功能。此外，因为端粒为富含鸟嘌呤的重复串联结构，与基因组其他部分相比，更容易受到氧化应激的损伤，故氧化应激可引起端粒在非复制条件下断裂缩短。CKD/ESRD患者的端粒缩短与炎症、全因死亡率相关。

Klotho基因表达产物为Klotho蛋白。动物实验显示，小鼠Klotho缺乏，可出现类似早衰综合征（aging-like syndrome）。而其过表达时，小鼠寿命延长，器官老化减缓。与Klotho类似，小鼠FGF23失去表达时，与Klotho缺乏表型相同。研究人员进而发现Klotho与FGF受体可以构成二元复合物，成为FGF23的共同受体。研究表明，逆转与Klotho或FGF23缺乏相关的高磷血症，老化表型亦可得到改善。摄入过量磷酸盐，则老化加剧。这些实验结果提示血浆中磷酸盐过高可能对老化表型有影响。此外，Klotho不仅与老年肾相关，CKD/ESRD患者亦见血浆与尿液中Klotho减少。这一减少现象，甚至在CKD早期时即可观察到。研究显示肾脏组织Klotho表达与肾功能成反比。虽然目前Klotho缺乏的具体机制尚不清楚，但研究显示血液循环中维生素D降低，高磷血症以及一些炎症介质可促使Klotho表达下调。另一方面，在局部肾脏组织中，氧化应激、血管紧张素Ⅱ以及Klotho基因甲基化、去酰化都可以导致Klotho缺乏。

肾脏间质纤维化是老年肾与CKD/ESRD的共同途径和致病机制。通常认为，一旦GFR降至正常值50%～70%以下，肾脏功能会逐渐减退。此时，肾小管萎缩和间质纤维化进行性发展，成为肾功能下降共同的最终通路，这一过程与最初的肾脏损伤的类型无关。针对这一共同通路，进行预防或治疗，或许能够改善肾脏功能并延缓或无需使用肾脏替代疗法。

在形态学上，GFR下降的进展阶段主要表现为肾小球硬化、肾小管周围毛细血管缺如导致肾小管缺氧和萎缩，以及间质纤维化。此时，功能性肾单位减少，残存肾小球灌注压上升，肾小球肥大，残留的肾小球滤过增加。由于大量的无功能性肾小球的存在，总GFR降低。最后，残存的肥大肾小球，导致其足细胞拉伸、分离，终致节段性和球性肾小球硬化。

肾小管萎缩和间质纤维化，通常比肾小球滤过功能下降更能反映肾功能的预后。导致肾小管萎缩和间质纤维化的分子机制较复杂且尚未完全清楚。细胞外基质和多种细胞包括肌纤维母细胞（myofibroblast），成纤维细胞、肾小管上皮细胞，炎症细胞（淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞），内皮细胞和微循环系统均参与这个过程。其中，在纤维化细胞激活和信号传递中，肌纤维母细胞动员与分化至关重要。肌纤维母细胞在形态学上类似于纤维细胞，但表达α平滑肌肌动蛋白。目前认为，肾肌纤维母细胞可能来源于微血管周细胞（Pericyte）或肾间质干细胞样细胞（mesenchymal stem cell-like cells），血管周围成纤维细胞等，目前认为由内皮细胞和肾小管上皮细胞转化而来的肌纤维母细胞所占比例甚少。而TGF-β很可能是导致肾纤维化的关键因素。在这一过程中，首先肾小管上皮细胞或内皮细胞受到损伤，继而在TGF-β以及Notch通路上调作用下，上皮细胞去分化，分泌一些旁分泌调节因子，如hedgehog或Wnt配体（ligands），诱导微血管周细胞/肾间质干细胞样细胞转化为肌纤维母细胞，并进一步分化、增生。与此同时，间质肾小管旁毛细血管数量减少，加剧上皮细胞缺氧。间质毛细血管的完整性是肾脏正常代谢活动的必要条件。研究表明，CKD与间质毛细血管的缺失有关，而毛细血管缺失导致组织缺氧、加重氧化应激，从而加剧组织损伤和纤维化。

TGF-β可由肾脏内的固有细胞或浸润的炎症细胞产生，它的产生可因许多刺激因素而增加。这些刺激因素包括血管紧张素Ⅱ、胰岛素、内皮素-1、心房利钠肽、血小板活化因子、胰岛素样生长因子-1和局部缺血等。TGF-β通过跨膜受体使各种胞浆蛋白磷酸化，其中包括SMAD蛋白家族成员。最终，这些磷酸化蛋白激活编码基质蛋白基因转录，如胶原蛋白等。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）是TGF-β作用的一个非常重要的下游介质。与此同时，一些抗纤维化因子，如干扰素γ、肝细胞生长因子等在这一过程中起对抗平衡的作用。胰岛素样生长因子可有促纤维化和抗纤维化两种作用。

纤维化阶段主要表现为正常的间质蛋白、蛋白聚糖和糖蛋白、多糖、正常肾小管基底膜成分和新基质蛋白产生增加。降解基质蛋白的因素包括纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等。组织基质金属蛋白酶抑制剂-1（metalloproteinase tissue inhibitor-1，TIMP-1）在肾纤维化中明显增加，而TIMP-2和TIMP-3在抑制组织基质的降解和重构方面也起着重要作用。TGF-β是纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的强效诱导剂，PAI-1由肾小管上皮细胞、间质纤维母细胞和肌纤维母细胞生成，它们是小管上皮蛋白分解代谢的重要抑制剂。在CKD的实验模型中，动物的PAI-1基因缺乏可导致间质纤维化明显减少。

间质纤维化的破坏期表现为肾小管萎缩，并最终重新吸收节段肾单位，有时会留下外观相对正常，但无功能的肾小球。局部缺血可能是正在发生的肾小管损伤的主要因素。肾小管上皮细胞凋亡具有重要意义，并且在CKD中也存在管周毛细血管网内皮细胞的凋亡。间质纤维化破坏期最终结局为肾脏体积变小和功能丧失。

（甄军晖　张平川　周新津）