第6章　肾脏疾病基本病变及常用术语

近年来，肾脏病在基因组学、代谢组学及蛋白组学等领域有了长足进展，精准肾脏病学已是大势所趋。然而，肾活检病理诊断仍然是肾脏疾病诊断和治疗的基础。通过肾活检病理诊断修正了临床诊断的24%～47%，其中31%～42%的患者更改了临床治疗方案；同时其对预后判断也提供重要价值。因此，将组织学、免疫荧光和超微结构改变与临床表现及实验室检查结果有机结合是正确诊断的关键；而认识、鉴别和理解肾活检病理的基本病变，则是正确诊断的前提。本章主要叙述肾活检标本常见的组织学、免疫荧光及超微结构的基本病变和常用术语。

一、肾小球基本病变

（一）肾小球体积的变化

正常人肾小球的体积（大小）受多种因素影响，如年龄、身高、体重和技术处理过程（脱水、浸蜡、包埋剂等）。一般成人经皮肾穿刺活检组织石蜡切片（1.5～2μm）的形态学定量分析测得肾小球直径（177.0±8.4）μm，面积（24 579.0±2 330.1）μm²（图6-0-1）。

1.体积增大

原因包括：①长期处于高灌注状态，肾小球体积代偿性增大：如糖尿病早期、肥胖、部分肾单位丧失、先天性发绀性心脏病、局灶节段性肾小球硬化和肾单位巨大稀少症（寡肾单位肾病）等；②肾小球内增生性病变：肾小球固有细胞成分增多、肿胀或变性，大量细胞浸润、毛细血管袢充血时，肾小球体积也可增大，如毛细血管内增生性肾小球肾炎、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）活性降低引起的肾小球损害等；③严重的系膜病变：肾小球系膜区重度增宽，系膜基质弥漫和/或结节样增生，见于糖尿病肾病、肾淀粉样变性及肾小球结节样病变等；④一些特殊的蛋白质或物质沉淀在肾小球系膜区和/或毛细血管袢，即使无细胞增生，肾小球体积也可增大，如脂蛋白肾病、肾淀粉样变性、轻链沉积病等；⑤肾小球毛细血管外周袢高度扩张呈瘤样状态，如放射治疗所致的肾损害、糖尿病肾病、妊娠相关的肾病，肾小球体积也增大；⑥肾小球毛细血管外周袢内皮下、上皮侧或基底膜内嗜复红物沉积，或毛细血管袢腔内血栓形成：各种增生性肾小球肾炎，如膜增生性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、冷球蛋白血症等。

2.体积大小不一

皮、髓质交界组织出现体积大小不一的肾小球，应该注意排除局灶节段性肾小球硬化症，但是寡免疫复合物性血管炎性肾损害，如微型多动脉炎肾损害、肉芽肿性多血管炎等疾病，也可见急性增生性病变与慢性瘢痕病变同时出现，肾小球体积大小不一。

3.肾小球体积缩小

缺血性病变如肾动脉狭窄、肾硬化（各种原因的肾小球疾病晚期），由于肾小球毛细血管袢皱缩、闭锁，肾小球体积缩小。

儿童肾活检标本有以下特点：光镜下儿童肾小球体积较小，肾小球毛细血管丛少。8个月以内的婴儿，肾小球足细胞数量较成人及儿童多，其形态圆而暗，呈立方形（图6-0-2），肾小球基底膜（GBM）较薄。随年龄增长，肾小球体积逐渐增大，GBM渐增厚；大约在9岁时，肾小球发育与成人相同，GBM厚度同正常成人。

（二）肾小球细胞数及细胞成分的变化

一般正常成人每个肾小球（1.5μm切片）平均细胞数不超过70～80个，儿童每个肾小球（1.5μm切片）平均细胞数则不超过90个。肾小球切片的厚薄与细胞数相关。光镜下主要根据细胞在肾小球中的位置、形态和胞质染色特点区分增多的细胞是肾小球固有细胞（内皮细胞、系膜细胞、足细胞），还是血管内渗出的细胞。通过PAS染色能清晰显示GBM结构，油镜观察切片，一般能分清增生细胞的来源。

血管内渗出细胞增多（>10个/球），常见于急性肾小球肾炎的渗出期、白血病等。各种慢性肾小球肾炎中，则可见肾小球固有细胞的变化。

1.固有细胞数增多

肾小球毛细血管袢内皮细胞增加或内皮细胞肿胀（或二者并存），可致使袢腔狭窄，影响肾小球滤过功能。

2.多形核中性粒细胞

正常肾小球毛细血管袢内多形核中性粒细胞应<5个（电镜观察罕见>2个），如多形核中性粒细胞数增加（>5个/球），则表明肾小球急性增生性或渗出性病变（如急性感染后肾小球肾炎或膜增生性肾小球肾炎），狼疮性肾炎（WHO分类Ⅲ、Ⅳ型），节段坏死性和新月体性肾小球肾炎（抗中性粒细胞胞浆抗体相关）、急性血液系统疾病所致的肾脏病、甚至急性排斥反应及血管内凝血也可伴肾小球毛细血管袢内中性粒细胞数目增加（图6-0-3）。

3.单个核细胞

冷球蛋白血症肾损害时肾小球毛细血管袢腔内可见大的、核疏松的单个核细胞，此时，单个核细胞的数量常常超过中性粒细胞，在形态学改变为膜增生性肾小球肾炎时，更应排除冷球蛋白血症引起的肾脏疾病。

4.红细胞

当患者存在慢性充血性心功能不全、局灶性肾梗死、移植肾早期血管性排斥反应以及各种慢性肾小球肾炎引起的肾静脉血栓时，可见肾小球内有大量红细胞堆积。

（三）肾小球毛细血管袢的变化

1.毛细血管袢假血管瘤

肾小球系膜基质疏松或溶解，致毛细血管袢附着点薄弱，造成一些袢高度扩张或完全游离于鲍曼囊腔中，呈血管瘤样改变（图6-0-4）。结节性糖尿病肾病、轻链沉积病、血栓性微血管病及狼疮性肾炎、放射线治疗及妊娠相关肾病时，最易见到这种病变。此外，各种原因所致的肾淤血，由于毛细血管容量增大，扩张的毛细血管袢内大量红细胞壅塞，也可见到这种病变。

2.毛细血管袢塌陷

肾小球毛细血管袢呈收缩状，袢腔狭小，甚至闭锁，GBM增厚和皱缩称之肾小球毛细血管袢塌陷。局灶或广泛的肾小球毛细血管袢塌陷伴足细胞病变，称塌陷性肾小球病或局灶节段性肾小球硬化—塌陷型。除见于HIV和海洛因肾病外，某些药物也可以引起这种形态学改变。

在无HIV感染也无滥用海洛因史的患者中，也可出现肾小球毛细血管袢塌陷、足细胞增生的组织学改变，即特发性塌陷性肾小球病。但诊断特发性塌陷性肾小球病时，应注意除外HIV感染或海洛因肾病。

3.毛细血管袢坏死

各种原因引起肾小球正常结构消失，毛细血管袢崩解或断裂，与周围袢界限不清，同时见细胞核破碎乃至溶解；坏死性病变处常伴纤维素沉积，称为纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）。常规染色（HE）和特殊染色（PAS，Masson）活动性坏死区域呈红色（图6-0-5A，B）；免疫荧光（IF）染色则证实病变部位的纤维素或纤维素相关抗原阳性（图6-0-5C）。当整个肾小球的正常形态消失时，则称为肾小球坏死。

活动性坏死性病变周围常并发袢内血栓或栓子形成，如狼疮性肾炎、毛细血管内增生性肾炎、亚急性细菌性心内膜炎、Goodpasture病及肉芽肿性多血管炎；节段袢坏死最常见于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎。若坏死性病变继续进展，毛细血管袢可见瘢痕形成，有时与周围袢粘连形成节段性肾小球废弃。

4.毛细血管袢堵塞

除各种增生的细胞成分可以堵塞肾小球毛细血管袢腔外，各种无定形、少细胞、嗜伊红的物质如透明血栓（免疫复合物、冷球蛋白）、脂蛋白、血小板、纤维素性血栓、纤维丝状结构等也可造成毛细血管袢开放不良或闭锁。若病变严重，范围广泛，则可使肾小球滤过率（GRF）下降，甚至诱发肾衰竭。

光镜、免疫病理及电镜检查有助于区分袢腔内的成分。PAS染色免疫复合物（包括冷球蛋白）呈少细胞、嗜复红；Masson染色亦可见嗜复红的物质堵塞袢腔。根据不同的原发病因行免疫组化染色，可呈现不同种类的免疫球蛋白和/或补体阳性；纤维素性血小板血栓，除HE染色可见纤细颗粒状的物质外，免疫荧光纤维素染色也可证实。有时淀粉样物质也可堵塞肾小球毛细血管袢腔，此时轻链沉积病则可在GBM内皮侧及肾小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）外侧见到高电子密度的、无定形的电子致密物。电镜观察有时也能对栓子的组成成分判断提供一定帮助。肿瘤细胞堵塞肾小球毛细血管袢腔极为罕见。

（1）血栓及栓子

1）血小板-纤维素性血栓：

当血小板和纤维素同时出现时，则为病理过程。各种原因所致的血栓性微血管病、肾移植和血管内凝血的患者，有时肾小球内亦可见血小板-纤维素性血栓。正常肾活检标本中较少见到完整的血小板。

2）透明血栓：

狼疮性肾炎、血管内凝血、亚急性细菌性心内膜炎等伴炎症反应的疾病常见血栓形成。严重的弥漫增生性肾炎也可见袢内透明血栓（图6-0-6）。

3）其他物质：

①淀粉样物质：自肾小球系膜区及系膜旁区向外周袢延伸，直至占据整个肾小球毛细血管袢腔（图6-0-7）。PAS淡染的淀粉样物质过碘酸六胺银（periodic acid-silver metheramine，PASM）染色则阴性，AL型淀粉样变性，轻链κ或λ染色可阳性；刚果红染色及甲基紫染色有助于鉴别。电镜最能对以丝状结构为特征的肾小球改变的疾病进行鉴别，如淀粉样变性时，可见无分枝状、随机排列、直径约8～12nm的丝状结构。②脂蛋白栓子：HE染色淡染，PAS染色见层状结构，其中可见脂质空泡。若栓子巨大，可充填整个毛细血管袢，致使袢高度扩张状、肾小球体积增大（图6-0-8A）；若行油红O染色则肾小球袢腔内栓子阳性（图6-0-8B）；免疫荧光染色可见袢腔内ApoE、ApoB阳性的栓子（图6-0-8C，D）。电镜观察栓子含有较多脂质空泡。

（2）巨大沉积物：

肾小球毛细血管袢内的巨大沉积物有时需与血栓相鉴别。HE染色时，巨大沉积物为均质、鲜红的，PAS染色阳性。最常见巨大沉积物的疾病是狼疮性肾炎，常被描述为“白金耳”（图6-0-9A），电镜下则为肾小球毛细血管袢基底膜内皮下高电子密度的致密物沉积（图6-0-9B）；巨球蛋白血症、冷球蛋白血症也可见巨大沉积物。光镜下巨大沉积物和血栓有时很难鉴别，因为光镜观察巨大沉积物的位置不明确，电镜观察则较易区分。

（3）毛细血管袢腔内的细胞浸润：

各种急性增生性肾小球肾炎的渗出期（如狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎等）、感染相关的肾小球肾炎（细菌感染、病毒感染等）、血液系统和淋巴系统增生性疾病等，均可以引起肾小球毛细血管袢内大量细胞浸润，造成肾小球毛细血管袢腔堵塞，甚至引发肾功能一过性减退（图6-0-10A）。

当肾小球毛细血管袢内浸润细胞以中性粒细胞为主，行PASM染色见肾小球外周袢孤立性嗜复红物；免疫荧光染色除肾小球系膜区和外周袢阳性外，若外周袢还可见圆形、致密、散在分布的阳性物时，要考虑是否为链球菌感染所引起的急性肾小球肾炎；若电镜观察到“驼峰”则有助于诊断。“驼峰”是嗜锇的，其周围有膜，有时可见于足细胞胞质内（图6-0-10B）。

肾小球内皮细胞本身的变化，如严重的内皮细胞肿胀、增生、泡沫变性等，也可以造成肾小球毛细血管袢腔堵塞（见本章肾小球内皮细胞病变）。当大量淋巴细胞聚集在肾小球毛细血管袢内时，需行肾组织浸润细胞表型染色，明确是否存在与血液系统疾病相关的肾脏损害。

（四）肾小球基底膜病变：

正常GBM位于肾小球内皮细胞和足细胞之间，为均匀一致的、PAS呈阳性的膜性结构。光镜下判断GBM，切片的厚度不仅要薄（1.5～2.0μm），而且还要用能显现GBM的PAS、PASM染色，HE染色往往给人以假象，因为内皮细胞胞质和肾小球足细胞如同GBM染色一样。电镜最能精确地测得GBM厚度。文献报告正常GBM厚度为（330±100）nm，男性平均值373nm，女性则为326nm。事实上，每个实验室应有自己确立正常值范围，我们观察成人GBM厚度为350～450nm，儿童则为100～300nm。年龄与GBM厚度有关联，2岁后，GBM的厚度迅速增加，9岁时即已接近成人值。

PAS或PASM染色、免疫荧光检查及电镜均能观察到GBM的变化。PAS或PASM染色可见GBM增厚、不连续、串珠样或链条样、分层等改变。当GBM上皮侧、内皮下存在免疫复合物时，则称之嗜复红物沉积。电镜观察光镜下的嗜复红物则称电子致密物，其密度和形态不同。

1.基底膜增厚不伴致密物沉积

最常见糖尿病肾病、肾脏的长期慢性缺血以及老年性肾病、移植后肾小球病变等。此时，即使免疫荧光染色阳性也多是非特异性的。例如，糖尿病肾病时，可见IgG或白蛋白沿GBM呈假线性分布。2007年日本报告了一组临床诊断狼疮性肾炎、干燥综合征、大动脉炎、类风湿关节炎及胆汁性肝硬化患者，肾活检组织学改变包括膜性肾病、局灶节段肾小球硬化、膜增生性肾炎等，但超微结构观察肾小球基膜内存在膜样结构，他们认为是足细胞胞浆折叠进入肾小球基膜内，称之“足细胞折叠性肾小球肾病（podocytic infolding glomerulopathy）”，这些患者肾小球毛细血管袢基膜厚度也增加（图6-0-11）。

2.免疫复合物沉积致肾小球基底膜增厚

电子致密物（或免疫复合物）沉积于GBM的上皮侧、膜内和内皮下，可引起肾小球基底膜增厚。电镜对GBM病变及测量厚度最准确，能分清电子致密物沉积的部位及性质，对肾小球膜性病变的分期也最为准确。孤立、巨大的上皮侧沉积物，常见于急性感染后肾小球肾炎，薄切片PASM染色时，可见肾小球外周袢孤立性嗜复红物，免疫荧光染色除可见肾小球外周袢节段阳性外，还可见圆形、致密、散在分布的阳性物沿外周袢稀疏分布。电镜观察则可见GBM上皮侧“驼峰”形成（图6-0-10B）。肾小球毛细血管袢上皮侧及内皮下同时出现沉积物，可见于其他免疫复合物介导的肾小球肾炎，如狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎Ⅲ型（尤其是儿童病例）等。

GBM内疏松层沉积称为内皮下致密物沉积。PASMMasson或Masson染色常呈嗜复红（图6-0-9A）；免疫荧光染色内皮下沉积物，呈粗大颗粒或团块样改变（图6-0-12A）；电镜观察则为内皮下团块状或沿GBM内皮下嗜锇的电子致密物（图6-0-12B），肾小球内皮下免疫复合物沉积，常见于膜增生性肾小球肾炎及其他增生、硬化性肾炎。继发性肾脏病如狼疮性肾炎，内皮下沉积物常伴有袢内血栓。电镜观察狼疮性肾炎患者内皮下沉积物，有时可见特殊结构（如指纹状）（图6-0-12C，D）；冷球蛋白血症时，内皮下沉积物可呈现结晶样改变。内皮下巨大沉积物常伴毛细血管袢内透明血栓形成，有时血栓内可含脂质。

肝炎相关性肾病GBM内皮下沉积物则呈粗大团块样。存在肾小球内皮下巨大沉积物的疾病，常伴系膜区电子致密物（免疫复合物）沉积，同时系膜基质亦增多。

致密物沉积病患者，GBM中间致密层中有高密度的电子致密物沉积，致使GBM增厚，有时鲍曼囊壁和TBM中也可见高密度的电子致密物，亦可见GBM上皮侧“驼峰”。

抗肾小球基底膜病（抗GBM病）患者电镜观察GBM常无电子致密物沉积，但免疫荧光染色可见IgG沿肾小球外周袢呈线状（绸缎样）沉积（图6-0-13）。

3.基底膜增厚伴双层化（doubling）

PASM、PAS染色可见GBM失去细线状的形态，呈现双层或多层结构。其发生机制有两种：①系膜插入（mesangial interposition）：大量增生的系膜细胞和系膜基质，沿毛细血管内皮细胞下间隙伸入毛细血管壁；由于系膜基质与GBM的染色特性相似，当原来的GBM内侧形成新生的GBM或基底膜样物质时，光镜观察可见“双轨”现象，免疫荧光染色则见外周袢免疫球蛋白和/或补体不均匀的沉积。电镜下可见明确的系膜基质插入及新形成的GBM出现双层化；有时可呈非特异性节段双层改变。如见于系膜增生性病变等，呈弥漫分布则有诊断价值，见于原发和继发的膜增生性肾小球肾炎。②非系膜插入性GBM双层化：免疫复合物和特殊蛋白质沉积于GBM内、上皮侧及内皮下，被增生的基底膜样物质包裹时，在GBM内形成了占位性的非GBM物质，从而导致GBM双层化和链环状形态。除组织学特殊染色和电镜检查，能清晰地证实这些病变外，免疫荧光染色常可见肾小球外周袢不均一、团块或粗颗粒状的免疫球蛋白和/或补体沉积。见于各种原发性或继发性膜增生性病变、狼疮性肾炎、乙型肝炎病毒相关性膜性病变及轻链沉积病等。

4.基底膜上皮侧特殊物质沉积

除免疫复合物沉积致使GBM增厚外，一些特殊物质的沉积或由系膜旁区、内皮下插入GBM上皮侧，也可引起GBM病变，如淀粉样变性物质可透过GBM至上皮侧，光镜下可见上皮侧不规则的毛刺样改变（图6-0-14A），电镜证实这些毛刺样结构为直径8～12nm的淀粉丝（图6-0-14B）。

5.基底膜内疏松层增宽

PASM或PAS染色可见GBM呈模糊的增厚状，有时呈现双层化现象。电镜下可见GBM与内皮细胞间的距离加大，充填以疏松物质、纤维素及细胞碎片（图6-0-15）。免疫荧光染色肾小球外周袢并不一定全阳性，与病因有一定联系。各种原因所致血栓性微血管病均可出现上述病变。

6.基底膜皱缩

PAS和PASM染色见GBM结构已失去正常的光滑柔顺，呈现多皱的屈曲状，致使毛细血管袢狭窄或闭塞；有时免疫荧光染色可见非特异性沉积。电镜观察GBM除3层结构消失外，尚可见GBM节段皱缩，甚至完全皱缩；也可见于肾小球缺血性损伤后（图6-0-16A，B）。

7.基底膜空泡变性（vacuolization）

正常GBM在PASM或PAS染色时呈细线状。但疾病状态下肾小球足细胞出现微小空泡，PASM染色可见GBM呈不连续、着色深浅不一，有的呈现节段、串珠样或小空泡性改变；足细胞完全贴附于GBM上，致使GBM失去了正常的细线状形态，尤以斜切面表现得更为明显。免疫荧光染色则很难区分这一病变。常见于膜性肾病和Alport综合征等（图6-0-17）。

8.基底膜内胶原纤维增生

正常GBM虽含有Ⅳ型胶原，但无胶原纤维束。在一些先天性肾小球疾病中，则可见大量胶原纤维束出现于GBM内，如指甲-髌骨综合征、胶原Ⅲ肾病等。若肾小球鲍曼囊壁断裂，间质中的胶原亦可伸入肾小球；胶原Ⅲ肾病除GBM内胶原纤维增生外，肾小球内皮下、系膜区及系膜旁区，也可证实有胶原纤维，免疫荧光检查证实胶原Ⅲ阳性（图6-0-18）。

9.基底膜变薄

电镜观察有时肾小球疾病可见局灶、节段、非特异性的GBM变薄；当GBM广泛变薄，临床表现以血尿为主时，需排除肾小球薄基底膜肾病。局灶、节段性GBM变薄，除见于Alport综合征外，还可见于其他各种类型的慢性肾小球肾炎，如IgA肾病等。

10.基底膜断裂

正常GBM是连续的，其边缘与系膜区相连接。某些疾病如重度增生性或坏死性肾小球肾炎，GBM可出现裂口，甚至断裂。在坏死性病变时，常伴细胞核破碎或溶解，纤维素及其他血浆成分也可通过破损的GBM外溢入鲍曼囊腔。此时，特殊染色MSB可呈阳性，免疫荧光染色除与原发病相关的免疫球蛋白和/或补体阳性外，尚可见纤维素相关抗原在坏死区的沉积。

11.球基底膜节段扭曲、塌陷形成塌陷区

电镜下GBM扭曲、塌陷而形成塌陷区，即使在光镜下也可见到；免疫荧光检查节段塌陷区可见非特异性沉积，以IgM为最常见，电镜下则更清晰。

12.基底膜与基底膜粘连

光镜下难以区分GBM与GBM粘连，电镜下则可较清晰地分辨（图6-0-19）。

13.基底膜厚薄不一

儿童和成人GBM的厚度波动在一定范围内。疾病状态下GBM除增厚、变薄外，厚薄不一也十分常见，如IgA肾病、膜性肾病时，尤其在Alport综合征的早期，GBM分层不明显，而以GBM厚薄不一为主要特征（图6-0-20A）。

14.基底膜撕裂、致密层分层、内外侧缘不规则

电镜观察证实GBM结构发生改变还包括GBM撕裂、分层和致密层呈虫蚀样改变、颗粒状包涵体等病变。这种改变既见于先天遗传性疾病，也见于慢性肾小球肾炎。因此，要注意观察这些病变的范围，是弥漫、广泛的还是局灶、节段的。此外，还应结合免疫组化和临床病史进行综合分析。如GBM广泛出现撕裂、分层样改变，则应注意排除Alport综合征，如GBM轮廓不规则而呈花篮状，TBM甚至鲍曼囊壁也会出现这些病变，则Alport综合征的诊断成立；若只是呈局灶、节段出现GBM分裂等病变，应注意测量GBM厚度，以排除肾小球薄基底膜肾病。由于免疫复合物的吸收，造成GBM外形不规则、呈节段层状改变，则应排除膜性肾病晚期、膜增生性肾小球肾炎（Ⅲ型）、急性感染后肾小球肾炎，甚至慢性移植肾肾病等。

正常GBM外侧缘有足细胞覆盖，内侧缘为内皮窗，GBM平滑、柔顺。若电镜下GBM内外侧缘不规则，呈“花篮样”改变，应注意排除Alport综合征（图6-0-20B）。

（五）肾小球毛细血管袢内皮细胞改变

1.肾小球内皮细胞肿胀

肾小球内皮细胞核增大，胞质肥大，致使内皮细胞肿胀，因而减少了毛细血管袢的滤过面积，甚至堵塞毛细血管腔。毛细血管内增生性肾小球肾炎、血栓性微血管病及其他类型的肾炎，除内皮细胞肿胀外，亦可见其他浸润细胞，而单纯高滤过引起的肾脏疾病，仅见肾小球内皮细胞肿胀，多无其他细胞浸润。

2.内皮细胞增生

肾小球毛细血管袢内皮细胞数增多、富含胞质，胞质呈连拱状，严重时堵塞袢腔。以往认为内皮细胞的这些变化与感染有关。事实上，引起肾小球高滤过、高压力的疾病早期（如糖尿病、肥胖）及血管炎性疾病、移植肾急性排斥反应，均可引起肾小球内皮细胞病变。

3.内皮细胞泡沫变性

内皮细胞内可见被吞饮的含脂质物质。光镜下可见内皮细胞呈泡沫样改变，电镜观察可见内皮细胞胞质内存在吞饮脂质的溶酶体（图6-0-21）。常见于高脂血症、糖尿病及肾病综合征，先天性肾脏病及慢性移植肾肾病患者也可见此种变化，局灶节段性肾小球硬化患者组织学光镜及电镜观察，均可证实存在内皮性泡沫细胞。家族性卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏症（LCAT）患者，组织学观察可见肾小球内皮细胞被巨大的泡沫细胞所占据。

4.内皮细胞包涵体

一些疾病如狼疮性肾炎、类风湿性疾病、人类免疫缺陷病毒感染相关的肾脏损害等，均可在肾小球毛细血管袢内皮细胞及血管内皮细胞的胞质内见有大量微管样包涵体，其形成与血循环中干扰素水平升高有关。电镜下它们是一束被膜性结构包绕的微管结构。内皮细胞包涵体本身并无诊断价值，但若大量存在，提示可能存在某些继发性肾脏病。

5.内皮下区域增宽

血栓性微血管病（如妊娠相关性肾损害、恶性高血压、硬皮病等），均可见内皮细胞病变，PASM-Masson染色时，光镜下可见基底膜分层；电镜下可见内皮细胞与基底膜剥离，内皮下区域增宽。

6.内皮细胞坏死

极为罕见，为凝固性坏死。

（六）肾小球足细胞病变

1.足细胞胞质蛋白吸收滴

光镜下可见病变常较局限，仅能发现足细胞胞质内散在和聚集的蛋白吸收滴（称透明滴），有时游离于鲍曼囊腔中，电镜下可见足细胞胞质中有大量溶酶体（图6-0-22）。

2.足细胞泡沫样变或结晶

在贮存性疾病时（如Fabry病等）可见足细胞泡沫样变，足细胞胞浆内见大小均一的、圆形的“蜂巢”样改变，轻链足细胞病时肾小球足细胞胞质内可见多种形态的结晶形成，甲苯胺蓝染色有助于鉴别两者的形态；电镜观察证实前者足细胞胞质内充满髓样小体（图6-0-23），后者则见足细胞胞质内有特殊结构，胶体金标记的免疫电镜（IEM）检查能明确诊断，免疫荧光轻链染色也有鉴别诊断价值（图6-0-24）。

此外，药物毒性（庆大霉素、胺碘酮等）亦可见足细胞胞质内髓样小体，但分布局限。慢性肾炎及移植肾肾病中也可见局灶节段性分布的、孤立的足细胞泡沫样变。

3.足细胞肥大

胞质内以内质网和高尔基复合体增加为特征，罕见核糖体，肥大的足细胞可伴微绒毛形成。

4.足细胞胞质内细胞器的变化

足细胞的胞质内线粒体肿胀、嵴消失，甚至膜断裂，有时则变形，呈现多种形态。大量蛋白尿时，可见粗面内质网扩张及吞噬性溶酶体；有时足细胞的胞质内还可见大空泡及脂质变性。常见于各种原因的肾病综合征、中毒等。

5.足细胞胞质内的其他变化

近年研究证实，足细胞空泡化为局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）的早期病变。由免疫复合物引起的肾小球疾病中，尤其是狼疮性肾炎，肾小球足细胞胞质内可见特殊结构；药物中毒时，足细胞胞质内也可见空泡及各种形态的物质，光镜下难以区分，电镜观察可以证实（图6-0-25）。

6.足突广泛融合

连接成片的足细胞足突，取代排列有序的足突。常见于各种原因的肾病综合征及大量蛋白尿患者；先天性肾病综合征患者不仅足突广泛融合，而且足细胞胞质厚度亦增加。

7.大量微绒毛化

鲍曼囊腔中许多纤细的细胞质，不与基底膜接触。常见于各种原因的肾病综合征及大量蛋白尿患者。肾小球足细胞的这些变化，常与蛋白尿的量相关，治疗后，蛋白尿减少或消失，形态学改变也可逆转。一般认为足细胞足突微绒毛化最后恢复。

8.足细胞胞核的变化

疾病状态下，肾小球足细胞可呈现双核或呈大核、小胞质（图6-0-26）。

9.足细胞减少

足细胞数目减少可见于FSGS及糖尿病肾病。另外，当肾小球体积增大时，足细胞的胞体相对变小，外周袢未见足细胞胞体，有时鲍曼囊腔内见有脱落的足细胞胞体。见于各种原因引起的肾小球体积增大，如肥胖相关性肾病、糖尿病肾病及局灶节段性肾小球硬化症的早期病变等。

10.足细胞坏死、凋亡

肾小球足细胞电子致密增高，无胞质成分，染色质分布异常。足细胞的变化在电镜下观察最清晰，特殊染色（如甲苯胺蓝染色）有时也能证实存在足细胞病变。仅从足细胞形态学和超微结构改变，难以明确病因，对疾病的鉴别并无价值。因为众多肾小球疾病，都可出现足细胞病变（如微小病变、局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病、塌陷型肾病、新月体性肾炎及糖尿病肾病等），只有对足细胞相关蛋白的检测以及对足细胞致病基因及其编码蛋白的分析，才有助于诊断和鉴别诊断。

（七）肾小球系膜

肾小球系膜起支撑毛细血管袢的作用。肾小球系膜区由基质（基底膜样物质）和系膜细胞组成，可分球外系膜区和球内系膜区。球外系膜区位于血管极入球小动脉和出球小动脉之间，球内系膜区是毛细血管袢间的支持成分，血管极处广泛地联系着每个毛细血管小叶，使血管球悬吊在肾小体的血管极处。球内系膜区由球内系膜细胞和基质组成。系膜基质是系膜细胞产生的细胞外基质。PASM及PAS染色最易识别，它与基底膜染色相同。因此，进行超微结构观察时，又可称之为基底膜样物质。

肾脏疾病进展中，由于肾小球系膜细胞的增生、硬化及系膜区沉积物堆积，产生了一系列以系膜病变为主要病理变化的肾小球疾病（表6-0-1），事实上，任何一种肾小球疾病，在不同时期内都可见肾小球系膜病变。因此，肾小球系膜病变可以是疾病过程中出现的一种反应性改变，与疾病和肾活检取材时间有一定联系。因此，我们认为肾小球系膜增生并不是一种单一的疾病，而是与病程、时间、疾病类型有联系的病变。

除组织学及超微结构改变可证实肾小球系膜病变外，免疫荧光染色也有助于分析系膜病变的病因。由免疫介导的肾小球肾炎可见肾小球系膜区免疫球蛋白和/或补体沉积，如IgA肾病就是以系膜区IgA沉积命名的肾小球疾病。现对常见的肾小球系膜区基质及系膜细胞病变分述如下。

1.系膜增生

指肾小球系膜细胞增生和/或系膜基质增多。系膜细胞增生是很常见的病变，它可伴或不伴系膜基质增多。在2μm的切片上，肾小球系膜区系膜细胞不超过2个，系膜区的宽度不超过肾小球毛细血管袢的直径（以肾小球外周毛细血管袢为标准）。系膜细胞增生和基质增多，均可导致系膜区增宽。系膜增生性病变最常见的临床表现是血尿。

肾小球系膜增生性病变的程度，可分为3级：①轻度系膜增生：增生的系膜基质对肾小球毛细血管袢无明显影响，系膜区宽度不超过毛细血管袢直径，呈节段性分布；②中度系膜增生（轴性系膜增生）：增生的系膜组织对肾小球毛细血管袢有一定的压迫现象，系膜区宽度略超过肾小球毛细血管袢的直径，呈弥漫性分布；③重度系膜增生（全系膜性或结节性系膜增生）：增生的系膜基质严重压迫和破坏肾小球毛细血管袢的开放，系膜区呈结节状或团块状实变区，弥漫性分布节段性加重，并常伴有丝球体鲍曼囊粘连。

2.系膜基质增加

（1）肾小球系膜区增宽，不伴细胞增生：

见于4种情况：①肾小球系膜区水肿：仅表现为轻度增宽，PAS染色显示略增宽的系膜区呈浅粉色，PASM染色则无明显变化，因为水肿的系膜区内尚无嗜银纤维形成。见于急性肾小管坏死、急性间质性肾炎以及各种肾小球疾病所导致的肾病综合征。②肾小球系膜基质增多：各种原发性和继发性肾小球系膜增生性病变，原来增生的系膜细胞可逐渐被系膜基质所取代。肝病性肾小球硬化症、弥漫性肾小球系膜硬化（芬兰型先天性肾病综合征）等，主要显示系膜基质增多。系膜基质增多不仅可用PAS染色显示，PASM染色也可证实（出现嗜银纤维）。③肾小球系膜区特殊蛋白质沉积：肾小球硬化症、肾淀粉样变性、糖尿病肾小球硬化症以及轻链沉积病，均可由于各自相应的特殊蛋白质在系膜区大量沉积，致使肾小球系膜基质增多，甚至出现肾小球硬化（图6-0-27A）。④纤维素样物质或管状结构物质沉积：常见于胶原Ⅲ肾病及免疫管状肾小球病。

（2）肾小球系膜增宽伴有细胞增生：

肾小球系膜细胞是固有细胞中反应最活跃的细胞，免疫复合物以及其他损伤因子，常引起系膜细胞增生。多见于原发和继发的毛细血管内增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎以及各种原因引起的肾小球系膜增生性病变（图6-0-27B）。

（3）肾小球毛细血管袢分叶（lobulation）：

正常的肾小球由5～8个毛细血管小叶组成，毛细血管袢间仅有少量系膜组织支撑，所以在组织切片上只显示均匀分布的毛细血管团，而无分叶现象。当系膜细胞和系膜基质大量增生时，一方面在肾小球毛细血管袢之间，出现了系膜基质增生形成的结节状结构；另一方面部分受挤压的毛细血管丛萎陷，肾小球因而可见明显的呈分叶状改变（图6-0-28A）。主要见于原发性和继发性的膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增性性肾小球肾炎和各种重度系膜增生性肾小球病变。

3.系膜硬化

指肾小球系膜基质（或基底膜样物质）增加伴或不伴细胞增生。肾小球系膜区基质聚集，可以是系膜细胞产生增多，也可以是清除减少所致。严重病例，由于肾小球系膜基质大量增生，系膜区高度膨胀，致使毛细血管袢开放受限，系膜区呈无/少细胞性结节样改变。此时，称为结节性肾小球硬化（表6-0-2）。

4.系膜溶解

光镜下肾小球系膜区PASM淡染，甚至染色完全消失，溶解的系膜区边界模糊。由于系膜基质完全（或部分）溶解，致使毛细血管袢附着于系膜区的支撑点丧失，周边袢高度扩张呈假血管瘤样。可见于血栓性微血管病、恶性高血压、移植肾肾小球病、放射性损伤、化疗、糖尿病肾病、浆细胞性疾病及中毒（巴豆油及蛇毒），免疫复合物介导的肾小球肾炎，有时也可见系膜溶解，如狼疮性肾炎、IgA肾病等（图6-0-28B）。一些作者认为，肾小球毛细血管袢的假血管瘤可机化和修复，进而引发系膜硬化，并可能形成结节（如糖尿病肾病中K-W结节）。

5.系膜插入

绝大多数原发性及继发性肾小球疾病，都可出现系膜插入的形态学改变，但仅节段性分布；膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型（MPGNⅠ），系膜插入最广泛、最严重，同时伴有内皮下嗜复红物（电子致密物）沉积。如果电镜观察内皮细胞与肾小球基膜分离，内皮下间隙增宽，基底膜与内皮细胞间的物质并非系膜细胞及基质，而是纤维素或“蓬松的”物质或破碎的红细胞，常见于血栓性微血管病，有时为淡染的可吸收的免疫沉积物，这些改变光镜下称之“假双轨”。

6.系膜区嗜复红物（电子致密物）沉积

这一病理改变并非某一种疾病所特有，从免疫复合物相关的肾损害到非免疫因素引起的某些特殊的蛋白质、脂质，均可沉积在系膜区（嗜复红物或嗜锇的电子致密物）。在IgA肾病和狼疮性肾炎中，嗜复红物或嗜锇的电子致密物不仅见于系膜区，也可见于系膜旁区（图6-0-29），同样膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型及急性感染后肾小球肾炎系膜区也见较多嗜复红物或嗜锇的电子致密物沉积。

（八）肾小球鲍曼囊病变

肾小球鲍曼囊内侧被覆一层壁层上皮细胞，鲍曼囊壁的厚度与近曲小管基底膜一样，约为肾小球毛细血管袢基底膜厚度的2倍。如同其他膜性结构（GBM、TBM）一样，PAS或PASM染色观察鲍曼囊壁为最清晰。

1.鲍曼囊改变

鲍曼囊壁为肾小球的最外层结构，由壁层上皮细胞、基底膜组成。正常状态下，鲍曼囊壁与脏层上皮细胞构成一狭窄的裂隙，并与近端肾小管相连，此称之鲍曼囊腔。在病理状态下，肾小球鲍曼囊壁和鲍曼囊腔可出现一些病变，如鲍曼囊壁增厚、断裂、粘连、鲍曼囊腔扩张、新月体填塞和肾小球鲍曼囊壁外纤维化等病变。

（1）壁层上皮细胞：

其病变包括肥大、细胞质中可见溶酶体、脂滴或蛋白滴（亦称为脂质/蛋白包涵体），罕见有壁层上皮细胞坏死。在肿瘤或肝脏疾病时，壁层上皮细胞呈圆柱形或乳头样改变。Alport综合征患者壁层上皮细胞的胞质内可有糖原颗粒。

一些疾病如肝肾综合征、急性肾衰竭等，可见与尿极相连的壁层上皮细胞转变为有较多微绒毛、酷似近端肾小管上皮细胞，称此为“肾小管反流”（图6-0-30）。若见到这种变化，常提示患者曾有一过性的肾功能改变。

（2）新月体（毛细血管外增生）：

经典的肾小球新月体的定义为沿鲍曼囊内至少存在两层或两层以上增生的壁层上皮细胞和单核细胞。按新月体的大小可将新月体分为节段性新月体、新月体及环状体。若新月体仅充填鲍曼囊腔的一小部分（<50%），称之为节段性新月体；若充填鲍曼囊腔的大部分（>50%），则称之为新月体；若整个鲍曼囊腔均见增生的上皮细胞和/或单核细胞，则称环状体。按肾小球新月体的组成成分，可将新月体分为细胞性新月体、细胞纤维性新月体和纤维性新月体3种类型。细胞性新月体由增殖的壁层上皮细胞、足细胞、单核巨噬细胞甚至炎症细胞组成（图6-0-31A）。增殖的壁层和脏层上皮细胞常组成一管状结构，类似假小管，因而称之为“假小管”，多见于细胞性或细胞纤维性新月体（图6-0-31B）。光镜下难以区分增殖细胞的成分，免疫组织化学染色可以区分组成新月体的细胞。随着疾病时间的延长，细胞性新月体逐渐转变为含有胶原纤维成分的新月体，最终形成以胶原纤维为主的新月体，称之为纤维性新月体（图6-0-31C）。因此，按照组成新月体的成分可以判断疾病的病程。肾小球新月体的数量、大小及组成新月体的成分与患者的预后及治疗反应密切相关。新月体数量>50%，则预后不佳，纤维性新月体则提示对治疗反应差；细胞性新月体可能引起肾小球瘢痕或鲍曼囊壁的粘连。此外，光镜下应注意纤维性新月体与肾小球外周纤维化的鉴别（PAS和PASM-Masson染色较易区分），存在新月体时，常提示病情急骤，影响肾功能，尤其存在较多巨大新月体时，临床常表现为迅速进展的肾小球肾炎。

肾小球新月体形成见于各种毛细血管袢严重损伤后的肾小球疾病，如原发性、继发性渗出和坏死性肾小球肾炎、血管炎性肾小球疾病等。经典的新月体性肾小球肾炎分为：①Ⅰ型即抗肾小球基底膜疾病；②Ⅱ型即免疫复合物介导的肾小球肾炎（如急性感染后肾小球肾炎、狼疮性肾炎和IgA肾病等）；③Ⅲ型即寡免疫复合物性肾小球肾炎（如ANCA阳性的肾脏血管炎）。

2.鲍曼囊壁

疾病状态下鲍曼囊壁可以断裂（如肉芽肿性血管炎、Goodpastures综合征等）。其他类型肾小球肾炎有时也可见节段性囊壁断裂。糖尿病肾病时鲍曼囊壁可见粗大纺锤形或卵圆形的改变，称为“球囊滴”（图6-0-32A）。狼疮性肾炎及各种其他原因的免疫复合物性肾小球肾炎，鲍曼囊壁可见免疫复合物（电子致密物）；致密物沉积病可见囊壁电子致密沉积物（图6-0-32B）；在遗传性肾炎中，鲍曼囊壁免疫荧光胶原Ⅳα3、α5染色，可为诊断提供信息，如胶原Ⅳα3、α5缺如，应注意排除Alport综合征（图6-0-33）。

（1）鲍曼囊粘连：

肾小球毛细血管袢部分与鲍曼囊壁层粘连融合，称为鲍曼囊粘连（图6-0-34A）。见于各种肾小球炎症损伤的后期及各种增殖性肾小球肾炎，因局部渗出物机化所致，也见于足细胞增生性病变，其周围可能出现细胞反应。

（2）鲍曼囊壁断裂：

鲍曼囊壁可出现溶解和断裂，见于新月体性肾小球肾炎等（图6-0-34B）。

（3）鲍曼囊壁增厚：

指鲍曼囊基底膜增厚，PAS或PASM深染，常见于慢性病变，有时伴有分层和断裂。

3.鲍曼囊腔

壁层和脏层上皮细胞之间的透明空隙，称为鲍曼囊腔。正常鲍曼囊腔内有少量蛋白渗出，若囊腔内见红细胞、白细胞和纤维素，均为病理性的；见于各种增殖性肾小球肾炎和肾移植患者。电镜观察发现鲍曼囊腔内细胞成分、线粒体、蛋白滴、足细胞碎片、近端肾小管刷状缘等为病理状态，但应除外假象。

4.鲍曼囊扩张

见于各种肾小球疾病的晚期和肾间质疾病、POEMS综合征等（图6-0-34C）。缺血性肾小球袢开放不佳，鲍曼囊腔也可相对扩大。

5.鲍曼囊壁外纤维化

可见鲍曼囊壁为不连续、层状结构，其染色性质同间质胶原纤维（Masson染色）。常见于慢性间质性肾炎、各种原发性和继发性肾小球肾炎的慢性阶段（图6-0-34D）；Alport综合征患者有时鲍曼囊壁Ⅳ型胶原α5表达缺失或不连续。

（九）肾小球硬化/废弃

整个肾小球毛细血管袢皱缩、不开放，鲍曼囊腔有渗出，称为肾小球球性硬化，可分为：①缺血性肾小球废弃（ischemic obsolescence）：这种病变常起源于血管病变，进展缓慢，最明显的特征包括肾小球基底膜完全皱缩、增厚，系膜细胞消失，鲍曼囊腔内被含纤维状胶原所占据。纤维素染色阳性，Van Gieson染色时黄染（因缺血，使肾小球袢渗透性增加所致）；②实体型硬化（solidified glomerulosclerosis）：硬化毛细血管袢充满整个鲍曼囊腔并可见玻璃样变，常见于糖尿病肾病及FSGS等。另外，也有肾小球破坏所致的废弃，肾小球完全破坏，瘢痕形成，或仅见残存卷曲状的基底膜，不存在肾小管。此时，仅HE染色较难辨认，行Van Gieson染色较清晰。多见于结核、肉芽肿性血管炎、Goodpasture综合征等。

（十）肾小球旁器

由入球小动脉和出球小动脉壁上的球旁细胞、远曲小管的致密斑和球外系膜细胞组成，位于血管极。

1.球旁细胞

与普通平滑肌细胞不同，球旁细胞体积较大，呈立方形或多边形，核较大，呈圆或卵圆形，着色浅，胞质丰富，呈弱嗜碱性，胶原纤维少，粗面内质网和核糖体丰富，高尔基复合体发达，细胞内充满较多特殊的分泌颗粒，直径约5～10nm，呈PAS阳性反应，多数颗粒呈均质状，有时则为结晶样。

2.致密斑

与入球小动脉、球外系膜细胞和出球小动脉接触，细胞染色浅，核呈椭圆形，常位于细胞顶部，排列非常紧密，核染色质细小，高尔基复合体位于细胞基部，细胞质内有溶酶体、自噬体和内质网，有不发达的胞膜褶，指状突起可伸至球旁细胞，McManus认为致密斑没有基底膜，它和球旁细胞直接接触，但不少电镜报告观察到基底膜。

3.球外系膜细胞

位于血管极入球和出球小动脉间的一群细胞，它们与球内系膜细胞相连，细胞体积较小，具有分支和突起，有时可见分泌颗粒，其功能并不十分清楚。

4.球旁器肥大

正常肾小球旁器细胞数不应>9个，若细胞数目增多，或特殊染色及免疫组化方法见其数量增多、体积增大，胞质内含肾素的分泌颗粒增加时，应考虑疾病状态。肾小球旁器肥大见于各种原因的固缩肾、肾小球长期慢性缺血、原发性慢性肾上腺皮质功能减退症、肝硬化、子痫肾损害及Bartter综合征、肾动脉狭窄等（图6-0-35）。

5.球旁器萎缩

球旁细胞成分减少、体积缩小、内分泌颗粒减少，见于Conn综合征（原发性醛固酮增多症）及容量过多等。

二、肾小管的基本病变

正常情况下，各段肾小管的结构不同，其生理功能也不一样。因此，了解各段肾小管的正常结构有助于判断肾小管基本病变。

（一）肾小管上皮细胞吸收性蛋白滴状变性

肾小管上皮细胞对滤过的血浆蛋白具有重吸收功能，近端肾小管上皮细胞胞质内可见许多溶酶体性的胞质蛋白吸收滴。主要为严重蛋白尿导致肾小管上皮细胞异常重吸收造成。蛋白吸收滴的大小不一（直径为0.5～2.0μm），PAS、HE染色嗜酸性、银染色阳性。免疫荧光染色这些滴状物白蛋白、免疫球蛋白和其他从肾小球滤过的蛋白均呈阳性（非特异性）。吸收性蛋白滴状变性又称为玻璃滴状变性（hyaline droplets）（图6-0-36A）。电镜下可见较多各级溶酶体（图6-0-36B）。

（二）肾小管上皮细胞空泡变性

在疾病状态下，可引起肾小管上皮细胞肿胀，胞质内布满空泡。可分以下类型。

1.细小空泡变性

光镜下示肾小管上皮细胞肿胀，胞质淡染，且胞质内遍布界限清晰的、纤细的、弥漫的微小空泡。这些空泡内既可以是碳水化合物或糖原，也可以是脂类物质。电镜下可见各级溶酶体、吞噬泡和脂滴。多见于因过量输注高渗性液体所致的渗透性肾病、先天性糖原贮积病性肾病以及因缺氧和中毒等引起。

2.粗大空泡变性

肾小管上皮细胞肿胀，胞质内出现边界清晰、粗大、不规则的巨大空泡，刷状缘尚完整。电镜下显示界限清楚的吞噬泡，主要是由于细胞的水盐代谢障碍造成，有的是因肾小管上皮细胞基底内褶扩张造成。慢性长时间钾丢失（长期服泻药、直肠/乙状结肠瘘致使钾丢失，各种肾小球肾炎等）、钾代谢异常、大量糖原沉积所致的肾脏损害时发生粗大空泡变性。经补钾后病变可逆转。

3.等立方空泡变性

主要发生在近端小管直段，空泡内含液体而非脂质，系胞质内的细胞器（如溶酶体、内质网）膨胀所致，也可能是细胞外成分。此病变需与等渗性利尿剂所致的肾小管空泡变性相区别。若等立方空泡变性病变范围局限，常见于环孢素A肾毒性，若分布范围大，则与渗透性利尿剂相关（图6-0-37）。

（三）肾小管上皮细胞泡沫变性

大量蛋白尿和脂质代谢异常时，肾小管上皮细胞含大量脂质，称为泡沫变性（图6-0-38），此时脂肪染色阳性。

（四）肾小管巨大上皮细胞

肾小管上皮细胞体积增大或细胞核增大、染色质增多，可见于再生的肾小管上皮细胞或免疫抑制剂治疗后反应。巨核细胞性间质性肾炎患者也可见远端肾小管上皮细胞核巨大。

（五）肾小管上皮细胞包涵体

病毒感染是否引起肾小管上皮细胞形态学改变，取决于病毒的种类、患者对病毒感染的反应性等因素。例如，巨细胞病毒感染时，可见肾小管上皮细胞核内或胞质内大量包涵体；腺病毒和多瘤病毒感染时，以细胞核模糊、不清晰为特点。病毒感染时，核内包涵体应与再生的肾小管上皮细胞内大的、含染色质多的（浓染的）、密集的核相鉴别。电镜观察、免疫组织化学或原位杂交技术，有助于鉴别病毒感染和肾小管上皮细胞再生。许多病毒包涵体最早见于肾髓质，因此，取材对正确诊断至关重要。使用免疫抑制剂（肾移植、狼疮性肾炎）或重度感染的患者，有时可见肾小管上皮细胞核内包涵体。铅、铋等重金属中毒时，可见特殊的肾小管上皮细胞包涵体。

（六）肾小管上皮细胞肥大

有两种情况，一种是由于高滤过、高代谢所造成的细胞肥大，主要见于糖尿病、肥胖及高血压肾损害；另一种情况见于代偿性肾小管细胞肥大（图6-0-39）。

（七）肾小管上皮细胞损伤、坏死及再生

肾小管上皮细胞坏死系凝固性坏死，其组织学改变可见细胞轮廓完好，胞质浓缩，强嗜伊红性，细胞核小、深染，可见核碎裂或核溶解，胞质崩解，脱落于管腔中。肾小管上皮细胞损伤表现为细胞扁平，管腔轻度扩张（图6-0-40A），病变重时，肾小管基底膜裸露，甚至断裂（图6-0-40B）。电镜下见肾小管上皮细胞核碎裂，胞质呈皱缩状、细胞器变性、外溢，尤其以基底褶处病变明显（图6-0-40C）。缺氧、休克时，首先见上皮细胞扁平；中毒性小管损害坏死的上皮细胞，部分或完全脱落至管腔中；若病变持续，则基底膜断裂。严重肾小管上皮细胞损伤后常伴肾小管上皮细胞修复，光镜下可见肾小管上皮细胞核染色质增多、核深染，胞质少，呈多层排列。

（八）肾小管炎

炎症细胞主要是淋巴细胞侵入肾小管，并位于肾小管基底膜与上皮细胞之间，称之为“小管炎”。“小管炎”是各种活动性肾小管-间质性肾炎的标志，也是各种肾小球疾病（原发性及继发性）存在急性肾小管间质损伤的证据。最常见于活动性狼疮性肾炎、新月体肾炎、坏死性血管炎、急性间质性肾炎及肾移植后急性细胞性排斥反应；严重感染可见中性粒细胞性“小管炎”。

（九）管型

尿液内的蛋白、细胞及细胞碎片，以T-H（Tamm-Horsfall）糖蛋白为基质，以肾小管腔为模板，形成圆柱体者，称之为管型。组织学切片可见多种管型。管型多见于远端肾小管（包括集合管），分为上皮细胞和颗粒管型（急性肾小管损伤）、透明管型（肾衰竭或尿流速减缓）、白细胞管型（肾小管间质病变）和红细胞管型（肾小球出血）。T-H糖蛋白管型经PAS染色质地均一，色彩鲜亮。此外，偶见粗大颗粒、嗜酸性肌红蛋白和血红蛋白管型，胆汁管型等。肾穿刺标本中若观察到红细胞管型，是肾小球疾病的标记，但有时很难与经皮肾活检血肿引起的红细胞管型区别。肾小管腔及鲍曼囊腔中偶然观察到孤立性的红细胞，也见于严重的肾小管疾病，如急性缺血性肾小管坏死和间质性肾损害。色素管型则多见于急性肾小管坏死、血红蛋白尿及肌红蛋白尿或胆汁性肾损害。此外，还应注意观察管型的特点，管型巨大、透明，且有“骨折线”，常伴巨细胞和多形核粒细胞管型者，则提示沉积病或骨髓瘤肾病等（图6-0-41）。

除观察上述各类管型外，肾小管管腔内还可见脱落的上皮细胞、白细胞、细胞碎屑。草酸盐肾病、尿酸肾病、肾脏钙化、药物引发的肾小管损害（如阿昔洛韦中毒），可见广泛结晶状管型，常伴间质结晶沉积（图6-0-42A、图6-0-42C）；严重肝脏损害时，肾小管腔中还可见胱氨酸结晶。

（十）肾小管上皮细胞内嗜碱性物质

有些疾病时，肾小管上皮细胞胞质内可见嗜碱性物质，如急性肾小管坏死（ATN）的修复期、各种盐类结晶及中毒等（图6-0-42B）。

（十一）肾小管上皮细胞色素沉积

由于肾小管上皮细胞的重吸收作用，当患者尿中出现血红蛋白、肌红蛋白、胆色素时，肾小管上皮细胞的胞质内可出现相应的色素沉积。见于输注异型血、溶血性贫血（镰状细胞性贫血、自身免疫性贫血）、血管内溶血等疾病，这些疾病患者肾小管上皮细胞的胞质内有含铁血黄素沉积。老年患者或长期慢性消耗性疾病患者的肾小管上皮细胞内，可见脂褐素沉积。区分这些色素的方法，有赖于各种相应的特殊染色方法（图6-0-43）。电镜下可见各级溶酶体增多。

（十二）肾小管基底膜增厚

肾小管基底膜增厚见于两种情况。一种是肾小管萎缩造成的肾小管基底膜增厚，常伴或不伴基底膜分层或皱缩；另一种肾小管基底膜增厚并非一定存在肾小管萎缩，当免疫复合物或一些特殊的蛋白质沉积时，光镜下也可见肾小管基底膜增厚，有的呈绸带样改变。常见的疾病为糖尿病肾病、遗传性肾炎、致密物沉积病、轻链沉积病等（图6-0-44），钙质也可沉积于严重萎缩的肾小管基底膜上皮侧。某些间质性肾炎及狼疮性肾炎也可见肾小管基底膜增厚。有的疾病（致密物沉积病、轻链沉积病、狼疮性肾炎）电镜下可见肾小管基底膜内或外侧缘不同密度的电子致密物（图6-0-45）。有时增厚的肾小管基底膜呈串珠样改变。

（十三）肾小管基底膜断裂、不连续

各种原因致使肾小管遭到破坏，可使肾小管基底膜断裂，失去再生的机会；在遗传性肾炎如Alport综合征时，肾小管基底膜Ⅳ型胶原免疫荧光检查可见α3或α5表达缺失或不连续。

（十四）肾小管萎缩

肾小管萎缩是指受累的肾小管无功能，不可能再生。引起肾小管萎缩的原因众多，从肾小球疾病、肾小管疾病、肾间质直至血管性疾病。光镜下肾小管萎缩有3种类型：①经典型：肾小管基底膜增厚、皱缩（图6-0-46A），偶尔见肾小管基底膜分层，上皮细胞扁平，呈单层、矮小、立方状改变；②内分泌型：光镜下见萎缩的肾小管聚集成簇，仅见一层清晰的肾小管上皮细胞排列成小腔隙，甚至无腔隙，基底膜薄；③甲状腺型：萎缩肾小管腔内充满均质红染管型，整个形态酷似甲状腺（图6-0-46B）。

肾小管萎缩的程度，常与间质纤维化的严重性相平行，其病变范围和程度，与预后直接相关。肾小管-间质病变在判断肾脏病患者预后方面的意义，已超出肾小球损害程度对患者预后的判断。各种原因引起的缺血、梗死、反流或严重的炎症，均可引起肾小管萎缩；终末期肾脏损害时，尚存功能的肾小管则代偿性肥大，管腔扩张（图6-0-46C）。肾小管萎缩的范围可呈局灶或弥漫分布，因此，在诊断、鉴别诊断及预后判断时，应注意取材所带来的局限性。

三、肾间质的基本病变

肾间质急性损伤（水肿和炎症细胞浸润）是可逆的，慢性病变则与肾脏疾病的预后密切相关。许多常见的疾病，都可以引起间质病变，包括药物引起的过敏反应、细菌感染等（急性肾盂肾炎），观察浸润细胞的特点和间质沉积物的成分，有利于明确疾病的性质。

（一）肾间质细胞浸润

观察间质细胞浸润时，必须注意鉴别浸润细胞的种类（中性粒细胞、大小淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞等）、浸润的范围（轻、中、重）和浸润细胞聚集的部位（肾小球周、肾小管周、血管周和间质内）（图6-0-47），这样才能为诊断及鉴别诊断提供重要的信息。

当间质以中性粒细胞浸润为主，管腔中有较多中性粒细胞及细胞碎片，同时伴有肾小管炎时，则高度提示急性感染，如患有急性肾盂肾炎的可能；若肾小管-间质性肾炎存在以嗜酸性细胞为主浸润时，则表明存在过敏反应，间质性肾炎很有可能与药物相关。间质嗜酸性细胞浸润同时伴血管炎时，不仅要考虑到Churg-Strauss综合征，而且也应考虑到其他类型的血管炎（图6-0-47）。间质存在大量淋巴细胞、免疫母细胞和浆细胞时，高度提示活动、免疫性炎症反应，以小淋巴细胞为主时，则提示遗留“静止”的浸润的炎症细胞（即无致病作用）。肾组织免疫组化针对某一细胞成分的染色，是鉴别肾间质炎症细胞种类、是否活化的最准确的方法，如要明确巨噬细胞是否活化，则应行CD68等染色。

当间质浸润细胞表现为多灶性分布的浆细胞为主时，肾小球病变轻微，则高度提示干燥综合征，如弥漫分布，且每个高倍视野大于10个，则应行肾组织IgG4免疫酶标染色（图6-0-48A），并计算每个高倍视野IgG4的个数，明确是否IgG4相关的间质性肾炎或肾小球病变（图6-0-48B）。

偶尔肾小管腔内见巨大蛋白管型（T-H糖蛋白）可以破坏肾小管，致使肾小管基底膜断裂，蛋白溢入肾间质，其周围大量浸润细胞聚集。

（二）肾间质泡沫细胞

泡沫细胞起源于单核细胞/巨噬细胞（CD68⁺，图6-0-49），胞质丰富，含胆固醇酯和其他脂质，核圆形、椭圆形，位于细胞中央。在长期肾病综合征和高脂血症、高脂尿的患者中最常见肾小管上皮细胞泡沫变性和间质泡沫细胞；无大量蛋白尿的患者若存在泡沫细胞，则应注意排除Alport综合征。

（三）肾间质沉积物

在系统性血管炎、肾移植、急性间质性肾炎及恶性高血压等疾病时，可见肾间质纤维素沉积，免疫荧光纤维素相关抗原染色阳性。肾间质还可见免疫球蛋白沉积，如狼疮性肾炎患者肾间质内可见免疫复合物沉积。此外，尚可见一些特殊物质的沉积，如尿酸结晶、钙质、淀粉样物质等。这些特殊物质的检出率与使用的固定液有一定关系。

（四）肾间质出血

间质出血提示血管或管周毛细血管完整性被破坏，红细胞自毛细血管中漏出，溢入肾间质的结果。常见肾间质出血的疾病状态包括楔状梗死、汉坦病毒感染所致肾出血热综合征、严重高血压、血管炎和严重的移植肾急性排斥反应，排斥反应的间质出血多为不可逆性的。

（五）肾间质肉芽肿样反应

肾间质内出现组织细胞、上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴样细胞和成纤维细胞的局灶性增生，则称肉芽肿样反应。见于药物相关性间质性肾炎、血管炎、肾结核病、结节病、尿酸性肾病和某些特殊的病原体导致的间质性肾炎。肾小球毁损，其周围有大量炎症细胞聚集还可形成“肉芽肿样”反应（图6-0-50A、B）；其与肉芽肿有所不同（图6-0-50C）。

（六）肾间质纤维化

肾间质纤维化的范围及严重程度，与肾功能损害的轻重密切相关。纤维化处的肾小管病变往往较重，偶见残存断裂的肾小管基底膜。间质纤维化时，Van Gieson染色呈强阳性（红色），与硬化相比，成纤维细胞核和纤维丝数量增加。纤维化部位有时见较多的淋巴细胞浸润。

肾间质纤维化可呈弥漫性或局灶性分布，当间质纤维化呈条索状分布时，应注意与药物中毒相鉴别。此外，对间质纤维化进行评估时，应注意标本局限性引起的误差。与水肿最好的鉴别是Masson三色染色时，纤维化的区域呈深蓝色，HE染色呈嗜酸性的。各种肾小球疾病的晚期、慢性间质性肾炎、移植肾的慢性排斥反应，均可见间质纤维化。

（七）肾间质水肿

HE染色的切片很难鉴别间质水肿和纤维化，Masson染色肾间质水肿为淡蓝色。间质水肿时，组织呈现纤细的网状结构，高倍镜下胶原纤维少，不密集，超微结构观察证实，无或胶原纤维不增加。水肿是对各种损伤包括炎症、急性肾小管损伤或淋巴/静脉回流阻碍等的过敏性病变是可逆的。

四、肾血管的基本病变

肾活检标本中血管受累的范围及病变性质，能对诊断提供一些信息，但仅通过观察、分析血管病变本身并不能明确疾病的病因，也不一定能对疾病确诊。因为血管很可能是无辜受累者，同种病理变化（如小动脉透明变性）可能原发于血管病变（动脉粥样硬化），也可能继发于血管外的疾病（如糖尿病等），甚至两种疾病同时存在，也可能发生小动脉透明变性。由于这些情况经常交织在一起，临床观察者不可能仅通过组织学改变明确病因。

对血管的结构变化除采用特殊染色（弹性蛋白染色）和进行仔细电镜分析外，还需结合病史、临床表现和实验室检查结果，方有可能认清血管病变的原因。

（一）肾活检标本中所见到的肾血管

肾血管有弓状动脉、小叶间动脉、入出球小动脉、细动脉，其他还可见到毛细血管（血管球、管周毛细血管）和静脉。

1.弓状动脉和小叶间动脉

此类动脉可有内膜、中膜和外膜之分。内膜由内皮、内皮下层、内弹力膜组成。内皮下层位于内皮之外，为较薄的疏松结缔组织，内含少量平滑肌纤维。内弹力膜由弹力蛋白构成，弹力上皮侧有许多小孔。血管收缩时，内弹力膜呈波浪状，可作为内、中膜的分界线；中膜较厚，主要由10～40层平滑肌细胞组成，故称肌性动脉；在平滑肌之间有少量弹力纤维和胶原纤维。平滑肌细胞的舒缩可调控管径的大小，调节器官血流量。此外，平滑肌细胞具有产生结缔组织和基质的功能。外膜厚度与中膜相近，由疏松结缔组织组成。

2.小动脉和细动脉

小动脉管径在20～100μm，管壁结构与中动脉相似，但各层均变薄，无内弹力膜，中膜含1～2层平滑肌细胞，外弹力膜不明显，平滑肌舒缩可使管径变小，增加血流阻力，因此，小动脉又称外周阻力血管；管径在30μm以下者为细动脉，管壁由内皮和1～2层平滑肌细胞构成，外膜较薄。

3.毛细血管

是连于动、静脉之间的微血管，管径约8～10μm，相互吻合成网，遍布全身。毛细血管基底膜上覆盖着有孔的内皮，此孔被隔膜覆盖。下行的直小血管近段仍保留着一些小动脉的特点，有薄的单层平滑肌细胞和无孔的内皮细胞。当直小血管下行至髓质时，这些平滑肌细胞被代之以外膜细胞。管周毛细血管和静脉性直小血管的管壁结构相同。

4.静脉

管壁较薄，管径较大，弹性较小，收缩力微弱。

（二）疾病状态下血管病变

炎症、特殊物质沉积、中毒及高血压等，都可使血管受损。引起血管病变的机制不同，血管病变的类型也不一样。

1.内膜增厚

可分为两种情况：一是内皮细胞因黏液性水肿致使内膜增厚，光镜下因内膜水肿血管呈同心增厚，增厚的内膜中可混有少量胶原纤维，HE染色略呈嗜碱性（图6-0-51A）。二是内膜层呈纤维性增厚，光镜下见内膜层增宽，以肌成纤维细胞和胶原纤维为主，通常伴有管腔狭窄（图6-0-51B）。

2.中膜增厚

因中膜肌纤维增生和/或肥大，致使中膜增厚，细胞外基质大量增加，内膜下多层化，一些患者还可见中层细胞消失，中膜内的平滑肌细胞被增厚的基底膜包绕，PAS及PASM染色较清晰。

3.透明变性

光镜下呈均一的、嗜酸性、PAS阳性、无细胞或少结构的物质（主要由糖蛋白组成，有时含脂质）在血管壁聚集，轻者仅在内膜（早期可呈滴状），重者为血管全层透明变性，无肌细胞残留（图6-0-52A）。Masson染色呈红色，PASM染色阴性，纤维素和脂质染色阳性（图6-0-52B）。

动脉透明变性的超微结构改变为含/不含脂质成分的嗜锇性颗粒状物质，血管平滑肌层常呈萎缩状态。渗出物（细动脉透明样变主要为血浆渗出）占据血管腔，管腔缩小，导致肾小球和肾小管缺血性改变，称之为“良性肾动脉硬化”。常见于原发性及继发性高血压、糖尿病的微血管病及老年性肾脏改变。

4.纤维素样坏死

血管壁坏死最易发生于血管中层，经常累及平滑肌细胞，也可累及血管壁全层。血管壁纤维素样坏死，既可以为非炎症性的，也可以为炎症性。

（1）纤维素样坏死（不伴炎症）：

HE和Masson染色时，血管壁坏死处细胞和动脉壁组成结构不清晰，核不完整，伴有“核碎裂”，核周无白细胞，通常可见血栓（图6-0-53A）。纤维素染色阳性。非炎症性的纤维素样坏死，多见于血栓性微血管病和系统性红斑狼疮中非坏死性血管病变。

（2）纤维素样坏死（伴炎症）：

HE和Masson染色时，血管壁坏死处细胞和动脉壁组成结构不清晰、核固缩或碎裂，核边界不清，呈深红色。由于尚存在急性炎症过程，常有多形核中性粒细胞（混有单核细胞）浸润及较多细胞碎片（白细胞不侵入血管壁，也可在原位崩解）。这种病变常见于真正的“血管炎”，如结节性多动脉炎、肉芽肿性血管炎、过敏性血管炎等，严重者血管壁断裂、动脉瘤和血栓形成（图6-0-53B）；若仅见动脉外膜炎症细胞浸润，则无诊断价值。若有纤维素染色阳性，称之为“纤维素样坏死”，有时也可无纤维素沉积。免疫荧光染色时，血管的坏死性病变部位可见Fbrin纤维蛋白染色阳性（图6-0-53C）。

5.炎症细胞浸润

动脉全层各断面（既可为节段性，也可累及所有环状面）见多形核中性粒细胞（也可混有单核细胞）浸润。若仅见动脉外膜层浸润，不能称为动脉炎，而只能称为血管周围浸润。因动脉炎常伴有动脉壁坏死。当以大单核细胞在肾内动脉节段浸润，且见多核巨细胞时，称之为肉芽肿样改变。肾穿刺活检标本典型的动脉全层各断面多形核中性粒细胞或大单核细胞浸润的形态学改变不常见，一般多见节段坏死性炎症性病变。

6.外膜增厚

肾穿刺活检标本很少见到典型的外膜增厚。

7.洋葱皮样病变

结构松散的网状蛋白和胶原纤维增生，使血管内膜断裂并呈“洋葱皮”样分层，同时血管壁的黏液样（阿利新兰染色阳性）物质聚集。这些病变通常见于小叶间动脉，有时见于小动脉，以PAS或PASM染色观察病变最为清晰。该病变见于慢性TMA（图6-0-54）。

8.特殊物质沉积

淀粉样物质沉积在血管壁，使血管的正常结构丧失。HE染色呈均质、淡染、无结构；特殊染色（刚果红、PAS或PASM）有助于鉴别；偏光显微镜观察橘红色的淀粉样物质，呈现苹果绿或黄绿色（图6-0-55）。电镜下可见排列不规则的、直径8～12nm的丝状结构。

9.血栓形成

新鲜的血栓常称为透明血栓（更确切地说是纤维素样血栓），可伴轻微或无明显血管壁炎症；新鲜或陈旧的血栓常同时出现，如高凝状态、脓毒症或继发性休克、溶血尿毒症综合征和血栓性微血管病患者的肾活检组织学切片上。这些患者肾组织切片上也常见肾小球毛细血管袢内透明血栓（图6-0-56）。

10.栓子形成

一些疾病如高血压、心脏或血管外科的介入治疗、血管造影等疾病时，血管内可见结晶样胆固醇栓子，其周围有时见纤维组织包绕，有时则伴巨噬细胞反应。

11.管周毛细血管

光镜下不易发现管周毛细血管改变，电镜观察却十分清晰。一些以血管改变为主要病变的疾病，如流行性出血热，管周毛细血管内可见大量红细胞堆积（在皮髓交界处尤为突出）。严重时，可损伤管周毛细血管，致使血细胞进入间质（间质出血），狼疮性肾炎、急性间质性肾炎及肾移植抗体介导的排斥反应等情况下，管周毛细血管呈扩张状，其中有大量炎症细胞（中性粒、淋巴、单核等）浸润，对疾病有诊断价值（图6-0-57A）。

管周毛细血管壁可因免疫复合物沉积（如狼疮性肾炎时）形成不均一性增厚（图6-0-57B），电镜观察也可以证实间质小动脉血管壁及管周毛细血管甚至静脉电子致密物沉积（图6-0-57C），此外，各级血管也可因特殊物质沉积（如淀粉样蛋白）致均匀一致性增厚；但管周毛细血管增厚很难从组织学观察判断；因此，刚果红染色已作为肾活检病理检查常规的染色项目。管周毛细血管分层改变，则为慢性体液性排斥反应、缺血等因素造成的慢性化病（图6-0-57D）。

12.静脉病变

肾脏各级静脉病变与肾动脉相似，但以淤血及血栓形成多见，偶见肾静脉炎。

五、肾脏疾病常用术语

（一）弥漫病变

弥漫是指病变累及所观察的组织中所有或绝大部分（>50%）肾小球（图6-0-58A）。

（二）局灶病变

局灶是对病变累及观察组织中的部分（<50%）肾小球（图6-0-58B）。

（三）球性病变

球性病变指病变累及整个肾小球的分叶（图6-0-58C）。

（四）节段病变

节段病变则就一个肾小球而言，病变仅累及肾小球的一部分（即部分毛细血管袢受累，另一部分毛细血管袢相对正常）（图6-0-58D）。

1.肾小球毛细血管内增生

指除壁层上皮细胞外，肾小球内的细胞增殖，主要包括肾小球内皮细胞、系膜细胞和肾小球内浸润细胞。最常见为各种增生性肾炎，如毛细血管内增生性肾炎、膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎等（图6-0-59A）。

2.肾小球毛细血管外增生

指壁层上皮细胞和单核细胞增生，典型病变为新月体形成。常见各种增生性肾炎，如膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、抗肾小球基底膜疾病、系统性血管炎等（图6-0-59B）。

（五）肾小球硬化

多种因素可导致肾小球硬化。肾小球硬化可以是节段性的，也可以是球性的。

（六）肾小球顶部病变

肾小球毛细血管袢与鲍曼囊和近端肾小管连接处（肾小球顶部）粘连（图6-0-60A）。

（七）肾小球脐部病变

肾小球毛细血管袢脐部（肾小球毛细血管袢血管极）塌陷伴硬化，袢腔闭锁（图6-0-60B）。

（八）无肾小管的肾小球

运用连续切片技术在光镜下观察肾小球与近曲小管连接部位的变化。若肾小球无肾小管，称之为无肾小管的肾小球；若近端肾小管上皮细胞萎缩，称之为肾小球颈部节段萎缩。多囊肾病、局灶节段性肾小球硬化等疾病，常见有此种病变（图6-0-61）。当切片中大量肾小球无肾小管时，应警惕局灶节段性肾小球硬化。此种病变的观察应采用连续切片肾组织标本。

（陈惠萍　祝爽爽　王　林　刘小婷　侯晓涛）