第2节 原发性膜增生性肾小球肾炎
一、流行病学
MPGN发病率主要依据肾活检结果、透析登记以及人口统计学资料。MPGN发病率各国不尽相同，国外报道膜增生性肾小球肾炎占原发性肾小球肾炎的6.4%～7.3%。我国MPGN发病率较低，有研究显示MPGN占原发性肾小球肾炎的3.4%。MPGN在成人绝大多数为继发性，常继发于长期慢性感染性疾病。
二、病因及发病机制
原发性MPGN病因未明，占膜增生性肾炎的比例较少，可能与以下机制有关。
（一）循环免疫复合物的形成与体液免疫
抗原激发体内免疫反应产生抗体，形成循环免疫复合物，并随着血流循环沉积于肾小球毛细血管壁及系膜区，同时通过经典途径激活补体、释放各种炎性介质，损伤肾小球。约50%免疫复合物介导的MPGN可检出C3致肾炎因子（C3NeF），即循环抗补体旁路途径C3转化酶抗体，提示补体旁路途径的重要作用。
（二）肾固有细胞激活及炎症介质
多种细胞因子及血管活性物质可激活肾固有细胞，以系膜细胞最敏感和最活跃，受刺激后产生增殖反应。肾脏固有细胞和浸润细胞的活化和增殖引起补体活化，细胞因子合成，中性粒细胞浸润、蛋白溶解酶和前炎性介质的释放、凝血级联反应的激活等引起肾损伤。也有报道足细胞病及足细胞数量的减少在MPGN具有重要作用。
（三）细胞免疫
细胞免疫也可诱导肾组织损伤，其机制尚不明确。有研究发现MPGN患者体内淋巴细胞毒抗体滴度升高，可能通过调控淋巴细胞亚群或T辅助细胞，参与发病过程。
三、病理
（一）光镜
1.肾小球
体积增大，细胞数目显著增多，呈弥漫性系膜细胞和基质的中至重度增生，系膜区扩大，肾小球毛细血管袢呈分叶状，管腔狭窄或闭塞（图11-2-1A、B），部分病例可伴有中性粒细胞和/或单核巨噬细胞浸润。大量增生的系膜成分（包括基质和细胞）在系膜区边缘沿内皮下向周边的毛细血管基底膜内侧插入，使毛细血管壁不规则增厚，并在插入物质的内侧形成新基底膜样基质（图11-2-1B）。PASM染色中因内皮下新形成的基底膜样物质也被银染色，使毛细血管基底膜呈“双轨”状。Masson染色可见系膜区和内皮下嗜复红物沉积（图11-2-1C）。有时在系膜区、内皮下和上皮下有嗜复红物沉积。Ⅲ型MPGN在PASM染色中，不仅有双轨现象，部分节段可有“钉突”形成（图11-2-1D）；部分病例可出现新月体（图11-2-2A），若新月体大于20%则提示预后不良。随着病变的进展，部分系膜区的系膜细胞增生程度减低而基质持续增多，逐渐形成系膜区结节状形态（图11-2-2B）。伴随肾小球病变的发展，结节硬化增多融合（图11-2-2C），最终导致肾小球完全闭塞，形成肾小球硬化。
图11-2-1 膜增生性肾小球肾炎
注：A.肾小球系膜细胞增生及系膜区增宽，基质增多，多数毛细血管腔受压闭塞，边缘血管壁增厚（HE×400）；B.肾小球系膜细胞增生及系膜区基质增多，肾小球呈分叶状，毛细血管壁增厚可见双轨样改变（PAS×400）；C.系膜区、基底膜内皮下可见嗜复红物沉积（Masson×400）；D.箭头所指处基底膜增厚，双轨，外侧有散在“钉突”形成（PASM×1 000）。
图11-2-2 膜增生性肾小球肾炎
注：A.肾小球系膜及基质增生，基底膜增厚，伴有小细胞性新月体形成（HE×400）；B.肾小球系膜区细胞及基质大量增生，个别节段呈结节样结构，PAS染色强阳性（PAS×400）；C.肾小球内多个系膜结节形成，互相融合，向小球硬化发展（PAS×400）。
2.肾小管
肾小管上皮细胞肿胀，可含有PAS染色阳性的重吸收小滴。细胞胞浆形成空泡变性及颗粒变性，在MPGN早期，也可见灶性肾小管萎缩、蛋白管型、红细胞管型。在MPGN晚期，肾小管萎缩更明显。
3.间质
MPGN早期，局灶性间质纤维化；晚期可见广泛间质纤维化伴淋巴细胞及单核细胞浸润。肾间质内也可见泡沫细胞。
4.血管
动脉可见内膜增厚、小动脉可见透明样变性，随着疾病进展，肾脏体积变小，表面大小一致的颗粒样萎缩，主要与肾动脉病变显著相关。
（二）免疫荧光
免疫荧光检查表现多样，IgG、IgM和C3沿毛细血管壁和在系膜区呈颗粒状沉积（图11-2-3），通常情况下C3强于IgG，偶见IgA、C1q、C4沉积。部分IgG或C3沿毛细血管壁沉积，沉积物外观似花瓣样，且因免疫球蛋白沉积于肾小球基底膜内皮下，所以外侧缘比较光滑，内侧缘呈不规则的荧光图像（图11-2-3）。有些病例可显示IgG或C3微弱阳性，甚至阴性，这可能与病程发展较长，部分吸收等因素有关。病变后期肾小球硬化，荧光可以是阴性。
图11-2-3 膜增生性肾小球肾炎（IF×400）
注：A.肾小球基底膜和系膜区IgG小颗粒样阳性；B. IgG因沉积于肾小球基底膜内皮下，形成外侧缘比较光滑，内侧缘不规则的荧光图像；C. C1q沿肾小球基底膜和系膜区沉积，荧光强度一般较弱；D. C3在肾小球毛细血管壁沉积，沉积物外观似花瓣样。
（三）电镜
电镜显示肾小球系膜细胞增生，基质增多，系膜区扩大，系膜区可见颗粒或团块状电子致密物。基底膜不规则增厚。内层为系膜区延伸插入内皮下的基质及系膜细胞胞质、炎症细胞及免疫复合物沉积等。在插入物内侧有不规则的膜样结构，结构紊乱、不均匀，紧贴着基膜的内疏松层。外层保留的基膜多呈细带状连续分布（图11-2-4），为Ⅰ型MPGN。当内皮下和系膜区沉积同时伴有大量上皮下电子致密物沉积时，称为Ⅲ型MPGN，Burkholder亚型，可形成钉突样结构（图11-2-5A）。在Ⅲ型MPGN，Strife-Anders亚型，除系膜区致密物沉积外，主要伴有内皮下及基底膜内沉积，偶尔会从内皮到上皮贯通沉积在血管基底膜全层，引起基底膜不规则增厚分层等改变（图11-2-5B）。各型MPGN中，肾小球脏层上皮细胞多见足突广泛消失、微绒毛变性。肾小管及肾间质电镜下无特异性改变。
图11-2-4 膜增生性肾小球肾炎（I型）
注：A.肾小球血管壁基底膜明显增厚，内皮下为插入的系膜基质和系膜细胞胞质，以及少量电子致密物沉积；外层为基底膜。B.系膜区基质内有电子致密物沉积，周围血管内皮下有大量基质插入，基底膜呈双层增厚，外层仍保留原有的基底膜；内皮下少量电子致密物沉积。（A、B. EM×3 000）
图11-2-5 膜增生性肾小球肾炎（Ⅲ型）
注：A. Burkholder亚型：肾小球系膜区大量电子致密物沉积，增生的系膜基质插入内皮下，同时内皮下多量（实心箭头处）及上皮下少量电子致密物沉积（空心箭头处），基底膜明显增厚，上皮下致密物之间有钉突形成（EM×5 000）；B. Strife-Anders亚型：肾小球系膜区大量电子致密物沉积，内皮下大量插入，基底膜明显增厚，同时膜内大量电子致密物沉积（箭头处），贯穿基底膜全层（EM×5 000）。
四、临床表现
原发性MPGN可发生于任何年龄，发病高峰年龄为8～30岁，2岁以下和50岁以上少见，男女无明显差异。临床表现复杂，预后较差。常表现为肾病综合征、肾炎综合征、大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和高度水肿，部分患者表现出低补体血症，主要C3、C5和P因子下降等。部分患者呼吸道感染，出现低补体血症、少尿、血尿、水肿、高血压及肾功能不全。高血压可为本病的首发症状。
五、诊断与鉴别诊断
（一）原发与继发性MPGN
MPGN本质上是一个病理形态学的诊断名词，主要依据肾小球系膜细胞和基质弥漫增生，基膜增厚及双规征形成，结合临床、免疫荧光及电镜检查，可明确病理诊断。病理分型主要依靠电镜下电子致密物沉积的部位和方式。引起MPGN的原因非常多，多数病例为继发性病因，因此不能仅根据病理改变诊断。需仔细结合临床及实验室检查，查找继发性原因（详见本章第3节）。
（二）慢性血栓性微血管病（chronic TMA）
慢性TMA肾小球呈明显双轨征，光镜形态与MPGN类似，但荧光阴性，电镜下无电子致密物。内皮下可见电子疏松物质。
（三）后期与其他形成结节的疾病鉴别
后期的MPGN呈明显分叶状，应与结节性糖尿病肾小球硬化症、淀粉样变性肾病和单克隆免疫球蛋白沉积性肾病鉴别。糖尿病肾病可有长期高血糖病史及视网膜血管病变，肾淀粉样变有刚果红阳性，单克隆球蛋白血症常有血清异常轻链升高等表现，通过实验室检查这些肾病相关的特殊蛋白沉积，结合免疫荧光和电镜检查，应可以鉴别。
六、治疗
目前针对原发性MPGN的治疗方案仍存在很大争议及个体疗效差异较大。主要原因：①发生MPGN病因尚未明确，导致原发性和继发性尚不能完全界定清楚；②病程变异性大，预后较差；③治疗缺乏大样本对照研究。
（一）激素治疗
原发性MPGN的治疗一直在研究探讨中，糖皮质激素对MPGN疗效有限。多数学者认为起病一年内应用泼尼松效果反应较好，5年后治疗大多无效。目前有报道激素联合吗替麦考酚酯治疗原发性MPGN效果较好；根据临床表现和病理改变，主要是早期采用隔天激素疗法，联合细胞毒药物和抗凝药治疗，能够在一定程度上改善或稳定肾功能，提高肾脏存活率。
（二）细胞毒药物和抗凝药治疗
目前不单独使用细胞毒类药，多联合激素使用，可稳定肾功能。抗凝药的使用可根据激素的使用与血栓的形成以及维生素D的情况，酌情使用。
（三）其他
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）具有降压和非降压依赖性的肾脏保护作用，可以明显减少尿蛋白的排泄及终末期肾衰竭的发生。对膜增生性肾小球肾炎高血压患者可联合应用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂或利尿剂等控制血压。其他还有血浆置换、营养支持治疗等。近期也有一些关于利妥昔单抗治疗MPGN的报道。
七、预后
由于患者的个体差异和治疗方案不同，判断预后差异大，2～5年内进入ESRD各有差异。影响MPGN进入ESRD的危险因素：①临床表现：发病初期就出现高血压，肾病范围蛋白尿，血清肌酐升高；②肾活检病理改变较弥漫；③进展的临床特征：在治疗过程中未得到部分或完全缓解。MPGN患者进入ESRD后接受肾移植治疗。肾移植后复发率较高，其中儿童患者、起病大量蛋白尿及病程进展快的患者肾移植后复发风险大。第一次移植后因MPGN复发而失功的患者第二次移植后复发率会提高。少数患者可于肾移植数日后即发生MPGN，这点支持循环因子的致病作用。