第12章　C3肾小球病

第1节　概述

C3肾小球病是一类由于补体旁路途径遗传性或获得性调节缺陷所致补体C3在肾小球内异常沉积而导致的疾病，主要病理特点为肾小球内以C3沉积为主，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积［至少较其他免疫球蛋白荧光强度≥2+（基于0～3+评分系统）］，并且在电镜上表现为相应部位的电子致密物沉积。C3肾小球病的病理表现比较多样，包括系膜增生型、膜增生型、毛细血管内增生型或新月体型等病理类型。根据电镜下致密物沉积部位和性状的不同，主要分为致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）和C3肾小球肾炎。

一、历史

DDD在1963年被Berger和Galle首次报道。因为DDD常常表现为系膜细胞和基质的增生、插入伴电镜下基底膜致密层内高电子致密物缎带状沉积的特征，1975年曾被Habib等命名为膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）Ⅱ型，以示与免疫复合物介导的Ⅰ型和Ⅲ型MPGN区别。但是，随着研究的深入，发现DDD在病因、病理和发病机制上与免疫复合物介导的MPGN明显不同，现已独立归为补体代谢异常性肾脏疾病，命名为DDD。DDD最显著的具有诊断意义的特征是电镜下肾小球基底膜致密层内呈现均质的、缎带状高电子致密物沉积。对显微微切割的肾小球进行质谱分析发现，沉积的致密物成分包括C3、C5、末端补体复合物（TCC）、CFHR5、波连蛋白和载脂蛋白E等。因此，DDD中肾小球的电子致密物主要是由旁路补体激活途径中产生的补体片段而不是抗原抗体反应的免疫复合物。

C3肾小球肾炎也是补体激活异常引起的肾小球病。主要是指肾小球以C3沉积为主，伴少量或者不伴免疫球蛋白沉积，而电镜下电子致密物沉积在系膜区、内皮下，部分可伴上皮下、肾小球基底膜内非连续性电子致密物沉积，但与DDD连续、均质、缎带样高电子致密物的特征有显著区别。目前认为，在C3肾小球病患者中，排除DDD后，均可诊断为C3肾小球肾炎。

二、病因及发病机制

C3肾小球病是由于补体旁路途径调节异常引起的（图12-1-1）。正常情况下，补体经典途径和凝集素途径需要一个触发反应才能激活，而补体旁路途径与经典途径和凝集素途径不同，存在一个很低水平的自主活化，受到液相（循环蛋白）和膜相（结合在膜上的蛋白）多种补体调节因子的严密调控。这些补体调节因子的基因突变或自身抗体形成，都可能引起补体旁路途径的异常激活，活化产物对宿主细胞造成损伤。补体旁路途径的液相调节异常引起DDD和C3肾小球肾炎，而膜相调节异常则会导致非典型的溶血尿毒症综合征。液相调节蛋白包括补体H因子、CFI因子、P因子、C1抑制因子（C1INH）和C4结合蛋白（C4BP）等。这些补体调节蛋白的表达异常，可引起补体旁路途径过度活化。

图12-1-1　补体旁路激活途径

血浆中的C3可自然地、缓慢地裂解，持续产生少量的C3b，释入液相中的C3b迅速被I因子灭活，若与微生物表面结合，则C3b与补体B因子（CFB）结合形成稳定的C3bB，进而形成具有酶活性的C3bBb复合物即是旁路途径的C3转化酶，其中的Bb片段具有蛋白酶活性，可裂解C3。C3bBb极不稳定，可被迅速降解。血清中的备解素（properdin，P因子）可与C3bBb结合，成为C3bBbp即稳定的C3转化酶，进而催化产生更多的C3b分子，后者再参与旁路激活途径，形成更多的C3转化酶。上述过程构成了旁路途径的反馈性放大机制，也称为C3正反馈。血清持续的低水平C3，最终激活终末途径（图12-1-1）。C3b沿GBM沉积，损伤GBM引起蛋白尿，C3bC3b二聚体在GBM形成，能有效促进C5转化酶的形成及过敏毒素C5a的形成，趋化白细胞及引起GBM的损伤。

补体H因子（CFH）是旁路途径中最重要的调节因子之一，在DDD和C3肾小球肾炎患者肾组织中发现CFH、CFI和C3转化酶的组分（CFB及C3b等）。CFH与补体B因子（CFB）竞争性结合C3b进而抑制旁路途径C3转换酶的形成。CFH还可以加速旁路途径C3转换酶的降解，同时是补体因子I（CFI）介导的C3b蛋白水解的辅助因子，另外还通过CFH相关（CFHR）蛋白家族级联反应进行调控。CFHR包括CFHR1、CFHR2、CFHR3、CFHR4和CFHR5，所有的CFHR拥有不同程度的保守序列，能不同程度地结合C3b、iC3b、C3dg，并能和CFH竞争性地结合在宿主细胞的特定区域，然而，CFHR是如何通过与C3b，iC3b和C3dg的相互作用调节补体旁路途径的仍然存在争议。目前研究发现，CFHR的羧基末端的基因突变、缺失及重排与许多疾病的发生有关，包括非典型性溶血尿毒症综合征和C3肾小球病。

血清C3致肾炎因子（C3 nephritis factor，C3NeF）是循环性针对C3bBb的自身抗体，是最常见的获得性旁路补体异常，它与C3转化酶C3bBb结合，增强和延长其活性，引起补体旁路途径的异常激活。C3NeF能够将C3转化酶的半衰期从几秒钟延长到4～60分钟。C3NeF在80%以上DDD和40%～50%的C3肾小球肾炎血清中阳性。然而，大多数研究并没有关于C3NeF与疾病活动性及预后的关联性阐述。另外，在无症状DDD家系患者、狼疮性肾炎、脑膜炎球菌性脑膜炎患者及健康人血清也发现C3NeF阳性，这提示仅有C3NeF并不足以导致C3肾小球病。C3NeF在C3肾小球病发病机制中的确切作用仍不清楚。

有报道发现部分DDD和C3肾小球肾炎患者伴单克隆丙种球蛋白血症。部分具有肾脏意义的单克隆球蛋白病相关的DDD或C3肾小球肾炎，是由于单克隆丙种球蛋白和H因子结合从而导致H因子功能异常所致。

补体旁路途径的调节分子的基因突变或者缺陷，也可以引起旁路途径的异常激活，导致DDD和C3肾小球肾炎。目前报道的包括：备解素缺陷，C3基因突变，CFH基因突变（H402和V62等位基因），I因子和辅膜蛋白（CD46）基因的杂合突变，CFHR5的基因突变等。