第四节　医学伦理要求

一、一般原则

中成药上市后研究离不开伦理学的一般原则，包括有利、不伤害、尊重、公正等，可以用来评价和约束医学领域的研究行为，同时规定了操作者和施受对象的权利义务。

（一）有利原则

有利原则作为伦理原则的基础，可简单概括为“做该做的事”和“不做不该做的事”。有利原则的真正意义，往往要结合时间因素考量，同时与有效性评价指标密切相关，这是中成药上市后临床研究的两大难点和挑战。很多情况下动机有利，治疗结局（包括长期综合效果）不见得有益，受试者时常还需付出极高的身心代价及巨额成本。中成药在与众多西药和手术疗法等相比，有其独特优势，以平为期，讲究阴阳调和，在长期综合效果方面和生活质量保障方面效果良好。虽然跟踪随访时间越长难度越大，但是应该充分利用现代智能手段动态检测，充分挖掘伦理价值，深入研究和探索。既重视科技之力，更敬畏自然之势，顺势而为。

（二）不伤害原则

为清晰界定伦理的指导性和约束性，现代生命伦理学在有利原则基础上，细分出“有利”及“无害”等，以便临床掌控。然而，即便如此，临床依旧难以具体评定其伦理价值。因为，有利和不伤害原则，在现实情况中多是矛盾的。

在肿瘤等恶性疾病治疗过程中，“不伤害”伦理原则引导下，可导出全然不同的治疗对策措施。如对已确诊为晚期卵巢癌的患者，积极放化疗和手术干预，中位生存期只有2.5～3.5年。临床研究只评估主动干预的效果，难以评估不干预或者姑息治疗的疗效。因此，从不伤害原则出发的中成药疗效评价，可能是其伦理价值的切入点。

（三）尊重原则

尊重受试者的个人意志和价值观，是尊重原则的核心理念。在伦理层面具体体现在知情同意环节。通过知情同意的方式，了解受试者可能的价值观取向和个人意志，并有权利据此做出决定。尊重的前提是，每个人价值观有可能是不同的，要尊重这种差异性。

北京大学某学者认为存在两种基本的自然观：一种是现代主流的“科学合理”——深入还原研究后，揭秘自然，发现结论，然后按图索骥，去掌控、改造自然，“改变事物的本来面貌”。另一种，称“自然合理”，其宗旨是“按照这个事物本来面貌因势利导，要适合、符合这个事物本来发展的途径、趋势”。中医学可以说是讲“自然合理”之典型，是整体联系性思维主导。因为本然世界原本就混成一体，相互不可分割。基于此，中成药上市后研究，也要符合传统文化独有的价值观，从辨证论治角度，系统调节，重视本然的自然观。

（四）公正原则

公正是处理人际关系时的公平与正义的伦理原则，也是生命伦理学必须遵从的一个原则。医学上公正是指社会上的每一个人都具有平等享受卫生资源和基本医疗服务方面的权利。公正原则分为形式原则和内容原则。在医疗实践中，形式上的公正原则是指将有关的类似个体以相同的准则加以处理，而不同的个体以不同的准则加以处理。公正的形式原则仅仅是公正理论的出发点，或仅是一个形式上的框架。

以基因工程为例，由于基因技术研究的高投入，必定带来昂贵的临床应用费用。有钱人可能享受基因工程带来的最先进的技术和产品，而没钱的人却做不到。仅仅通过形式原则很难解决这种不公正，为了防止这种社会不公平的扩大化需要一个有说服力的公正的原则：依据“相关因素”或者“相关性质”对医疗资源进行公正的分配，即下一段阐述的公正实质的原则。

马克思主义原理强调需要原则，即当根据需要分配就是公正的。这是公正的重要内容。内容原则和形式公正原则结合起来，才是公正的全部内容。就是说，有同等需要的人，在满足需要方面应该同等对待，对有不同需要的人应不同对待。例如，在发生流行性疾病的地区，社会就应调动有关药品和设备提供给需要救助的人，甚至对于还未感染的人，应提供一些预防的药品，这正是按照需要原则分配医疗资源，优先救治最需要被治疗的患者。

二、获益-风险的权衡

（一）基本内容

药品获益-风险评价旨在评价药品有利的治疗效果和可能的ADR之间的平衡，贯穿于药品的全周期并用于指导决策。由药品批准前的多期临床试验到上市后的大规模人群用药，药品的安全性和有效性证据不断累积，通过对药品使用的长期监测与分析，可以尽早发现可能的ADR信号并及时对药品整体获益-风险重新评价。

获益风险评价的方法分为定性和定量两大类。定性评价的可实施性较强，在数据匮乏的情况下或许是唯一选择，但由于其评价过程受主观因素影响过大、透明性较差，往往导致评价结果可重复性欠佳、客观性和可靠性遭受质疑。随着药品风险管理理念的不断强化，指标明确、过程透明、结果稳健的定量评价的重要性日渐凸显。

药品领域既往常用的获益风险定量评价方法多源自流行病学研究，如需治疗人数（number needed to treat， NNT）、发现伤害所需人数（number needed to harm， NNH）及衍生的相对调整需治疗人数（relative-value-adjusted number needed to treat）、相对调整发现伤害所需人数（relative-value-adjusted number needed to harm）等，可称为流行病学评价。流行病学评价理论坚实、方法成熟，在医药卫生领域接受度高，但由于获益只考虑临床疗效、风险只考虑不良事件，严格来说是狭义的获益风险评价。且流行病学评价通常情况下没有考虑到监管机构的价值取向，且评价结果难以在不同药品间进行直接比较，因此在上市后长期监管中的应用价值较为有限。对上市后药品进行获益风险评价不仅需要考虑临床疗效和不良事件，还需要考虑真实世界中的药物相互作用、超说明书使用、因各种因素导致的停药、不同利益相关方（stakeholder）的价值取向以及各种不确定性因素等问题，是典型的多因素决策分析过程，流行病学评价及后续建立的临床医学评价如最小临床效力（minimum clinical efficacy）、卫生经济学评价如无症状和毒性质量调整时间（quality adjusted time without symptoms and toxicity）等均不能很好地满足上市后监管的需求。

（二）主要评估方法

1.多准则决策分析模型

多准则决策分析（MCDA）模型凭借高度结构化的特点，具有同时评价多种获益和风险指标的能力。分析步骤一般为：①确定利益相关者的评价角度；②确定获益-风险各自的评价指标；③构建价值树并对指标评分；④为指标赋予权重并得出总分；⑤灵敏度分析。应用MCDA需要详细了解利益相关者的偏好，且假设指标之间相互独立。以川乌、草乌中药单独应用以及联用西药的获益-风险评价为例，获益指标为关节压痛和肿痛个数的减少、晨僵时间的缩短、平均双手的握力增加等，前2个指标代表性最强，权重设为100，后续指标与之对比获得各自权重；同理可得各风险指标权重。根据各指标临床数据最优值和最劣值将各指标值线性转化为0～100区间上的同量纲可比数值，即获益指标值越靠近最优值获益分数越高，风险指标则相反。获得各指标的权重与得分后可计算综合获益，并适当改变各指标权重进行灵敏度分析。MCDA可以较为全面地评价各个获益-风险指标，易于理解，便于应用，在上市后的疫苗安全性监测、不同药品的选择、不同药品的剂量使用上都得到很好的体现。存在的主要问题是，按照设置好的权重和指标评分，最终得出的是点估计的结果，未解决数据来源于抽样的不确定性和直接对获益-风险线性相加等问题，评价结果的不确定性较大。

2.随机多准则接受程度分析

随机多准则接受程度分析（stochastic multi-criteria acceptability analysis， SMAA）作为MCDA的延伸，通过概率分布描述属性值和权重不确定性，不为评价框架提供单一固定的分数和权重值，而是为探索权重空间内所有可能的权重组合，主要应用于权重或属性值完全缺失、部分缺失的决策问题。有学者提出将SMAA-2应用于药品获益-风险评估，与SMAA相比其评价结果更为全面。采用加法形式的效应函数，对某药品所有指标的权重和指标值求和。假设患者偏好信息完全未知，不确定的各指标权重作为随机变量形成总体权重空间，且假定呈均匀分布。某指标结果发生率作为属性值，假定其服从Beta分布的先验分布，根据临床数据资料调整Beta方程的参数，获得Beta后验概率分布，即获得各指标属性值的概率分布，最后运用JSMAA软件进行蒙特卡罗模拟和计算，主要获得以下数据指标：①a药品排名为n的可接受度：可表示为使某药品排名为n的权重空间体积与总体权重空间体积的比值。②中心权向量：在使a药品成为获益-风险评价结果最优的权重空间内最可能的某一权重，相当于该满足条件的权重空间的重心。③置信度：属性值的获取存在抽样误差，置信度即在该中心权向量下获得某药品最优解的概率。在实际评价过程中往往有一定的偏好信息，将已知的偏好信息通过限制总体权重区间纳入模型会使预测结果更为准确。SMAA因具有更贴近决策实际情景、易与其他方法整合、综合考虑权重与指标值不确定性和权重信息缺失等优势而越来越受到关注。目前，我国学者对SMAA方法应用较少，有学者通过SMAA模型对精确权重未知和已知情况下口服抗凝药在房颤患者预防脑卒中的获益-风险进行了评估，得出达比加群酯为优选药物概率最大的结论。

3.贝叶斯框架

贝叶斯框架尽可能考虑各种不确定性，并以连贯性的定量概率呈现结果，常与定量评价框架组合。有学者于2005年就提出采用随机的贝叶斯马尔科夫链蒙特卡洛（MCMC）模拟方法对净临床效益（net clinical benefit， NCB）进行建模，可以用来确定治疗的潜在效益大于可能的副作用的患者。这种方法将模型中的每个参数都视为一个未知的随机量，通过概率分布进行估计，而非固定的单一已知值。使用随机方法的优点包括能够在模型中包括参数估计的所有不确定性，允许对模型参数做出直接的概率判断。而这种不确定性会自动传播到NCB建模的方程中，因此构建NCB的置信区间相对容易。基于假定的先验分布，利用累积数据修正模型参数，提供决策模型的后验概率分布，不断更新认知过程并优化决策。有学者针对获益和风险的度量结果往往具有不同类型的抽样分布，例如连续性的获益观测值和二分类的风险观测值，建立整合药品获益和安全性数据的贝叶斯联合建模和联合评估框架，引入基于多元数据联合建模的广义线性混合模型和copula边际回归模型，解释个体水平上获益和风险数据之间的复杂关系，提高结局事件获益-风险的解释水平。随着药品的不断应用，其获益和风险指标可能发生变化，ICH的定期获益-风险评估报告指导文件［E2C（R2）］2012版提出应综合临床试验及其他来源的可用信息进行定期获益-风险评价。对此，有学者提出将所有可能的数据源有效整合并进行基于贝叶斯meta分析的全面获益-风险评价框架，以实现动态有效地比较不同药品的可接受度。有学者在加权的净临床效益（weighted net clinical benefit， wNCB）建模方法基础上，对那他珠单抗治疗复发缓解型多发性硬化症的病例进行研究，对比发现wNCB与MCDA得出的评价结果类似，且前者更易于解释和理解。

三、隐私保护

（一）需求和背景

由制药企业或研究者发起的中成药上市后临床研究数量持续增加，因其研究样本量大，贴近真实诊疗环境，在解决中成药上市后实际临床问题、提高疗效和安全性方面具有重要社会意义和经济价值。但也正因为样本量大、影响力强，受试者的隐私保护问题更加不容忽视。医疗数据是临床研究的重要基础，是受试者个人信息的重要载体，因此临床研究数据及其二次利用涉及的隐私保护是社会各界关注重点。

尤其是中成药上市后真实世界研究，涉及更多环节和复杂因素。应符合“最少必要”原则，即不采集与研究无关的个人数据和/或敏感数据以减少不必要的风险，是真实世界数据采集面临的核心伦理措施。从理念上，研究人员必须改变“数据越多越好”的错误观念，将伦理价值观纳入真实世界研究的设计和实施全过程，并制定数据安全管理计划，确保相关数据的收集、存储和使用符合伦理原则和相关法规规定。

我国对临床研究隐私保护虽未明确单独立法，但相关保护规定体现在不同的法律、法规和管理办法中，如《中华人民共和国网络安全法》《国家健康医疗大数据标准、安全和服务管理办法（试行）》等指导意见。根据相关法律及指导意见，及时发现隐私侵犯风险，对医院临床研究的数据利用行为进行管理是数据管理部门和研究者的重要任务。

（二）存在的问题

临床研究数据的应用环境、采集、存取、审查、保护和销毁等多个维度，都存在隐私保护意识不足、安全审查与保护措施较少、伦理审查不充分等问题。

1.数据处理和分析手段的进步加大了隐私泄露风险

临床研究中的数据来源包括一般临床数据、生物数据、健康设备数据和管理数据。这些数据散布于各个系统，来源较为复杂，只有利用大数据和人工智能技术才可以处理高度聚集的包含个人敏感信息的数据。这为临床研究的多场景应用提供了更加便利的条件，但其存在信息泄露的高度风险。可能是无意识泄露，或通过贩卖牟利，或因遭受外部攻击而被盗取。

2.研究者对隐私保护的认识不足，缺乏数据利用及共享过程的保护措施

在实际开展的临床研究中，有研究者出于方便直接套用其他研究的数据采集表，或为获得更多信息而设定宽泛的采集范围，体现了研究者对研究数据“非必须不采集”的认识不足。有些甚至直接收集受试者的姓名、手机号码、身份证号、家庭住址、财产状况等高度敏感信息。电子文档或表格类数据相对简单，方便研究者自行管理，但存在未独立保存或未采取严格的保密措施现象。第三方开发的数据库或网络数据系统在数据管理功能上比前者有所提升，但大量的数据库未经过安全认证，或数据全托管于服务商而非研究者独自占有。因缺乏实质性的安全审查与权限监管机制，此类数据处于信息泄露的高风险地带。

3.研究数据的销毁尚没有明确规定

根据相关法律法规要求，临床研究的数据应当保存以备核查，一般不存在数据销毁问题。但在真实的数据管理过程中，由于数据存储依赖介质磁性，长期用于存储数据的设备定期需要维修或更换。而简单的删除或格式化操作并没有完成对数据的实际销毁，可通过技术手段进行数据的高度复原。目前，临床试验的相关法律法规、技术指导文件等均未对此问题予以明确规定或指导。数据销毁的要求虽不常见，但在数据保护以及受试者隐私保护方面的风险应当予以重视。

（三）对策和措施

建立或完善临床研究数据管理体系，加强对受试者隐私保护的伦理审查能力，提高研究人员对隐私保护的认识，开展临床研究数据隐私保护的相关研究等，以期在充分保障受试者个人隐私权益的基础上推动规范开展临床研究，促进医学研究事业的健康发展。

首先，需要建立或完善临床研究数据管理体系。数据安全管理是企业和研究机构的重要任务，应有相应的管理部门、体系以及制度进行规范，以专业化方式管理临床研究数据势在必行。由于具体操作人员或者核心管理层更替造成的数据丢失和损毁屡见不鲜，严重影响项目开展和受试者隐私安全。

其次，作为直接收集、使用患者相关数据的主体，提高研究人员对隐私保护的认识非常重要。有必要对研究者广泛开展受试者隐私数据保护教育，主要包括：①充分告知受试者，对于数据采集的对象，应当尽可能地将数据采集、存储和利用方式充分告知受试者；②最小化原则，仅采集必要的医疗数据。委托他人进行数据分析，应当提供脱敏或非详细数据；③确保数据安全，涉及患者的个人隐私数据应当与研究数据隔离并妥善保存，并按照研究目的和研究职责，严格控制数据的访问权限。

开展临床研究数据隐私保护的相关研究。如采用何种技术可安全高效地管理研究数据的采集、存储与备份；除物理方式破坏外，探索对待销毁数据更有价值的处理方式；优化研究数据共享传输过程中的加密技术和脱敏算法等。在医学研究和隐私保护之间寻找平衡。

四、知情同意

（一）内涵和形式

临床研究中的知情同意原则维护了受试者人格尊严和生命健康的自主，是历史的重大进步。知情同意包括受试者的知情权、选择权、同意权和拒绝权，知情不同意是知情同意的补充。知情同意的具体体现形式为知情同意书，是指受试者在被告知一项试验的各方面情况后，自愿确认同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。

《药物临床试验伦理审查工作指导原则》规定了研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况，并列出了知情同意书中告知信息应涵盖的内容。总结具体要求包括：①信息真实可靠：信息来源有依据、渠道正规合法，无虚假、不确切及无定论的信息；②内容完整全面：信息叙述完整，告知的信息要能涵盖相关规定要求的内容；③科学严谨：信息由循证医学、科学研究、医疗常规及技术指南等获得的数据组成；④语言简明易懂：信息分类清楚，语句表述通俗简练，内容明确和易于理解；⑤尊重意愿：信息表达尊重人格，体现受试者意愿和保护受试者权利。

（二）信息完整性

形式上，知情同意书需要包含特定的要素，以满足信息全面公开和充分告知的需要。基本要素应包括以下23条内容：

（1）项目名称、申办方、研究者；

（2）版本号和版本日期；

（3）项目研究背景；

（4）项目研究目的；

（5）试验流程；

（6）试验期限；

（7）随访的次数和过程；

（8）试验分组情况说明；

（9）入选/排除标准；

（10）试验可能的受益；

（11）试验可能的风险；

（12）说明是一项试验研究，而非临床医疗工作；

（13）试验药物及检查是否免费；

（14）参与的检查是否是临床必需的；

（15）替代治疗方法；

（16）试验保密及保护受试者隐私；

（17）试验的保险及赔偿；

（18）受试者的权利告知（自愿、自由参加及退出）；

（19）受试者签名、日期及联系方式；

（20）研究者签名、日期及联系方式；

（21）法定代理人签名、日期及联系方式；

（22）伦理委员会的联系人及联系方式；

（23）受试者有充分的时间考虑是否参加研究。

内容上，侧重于告知的内容是否科学、公正、合理。例如，受试者的风险情况，试验的保险和赔偿，入选/排除标准的设定，试验时间和用药时间的合理性等问题，直接关系到试验设计的科学性和受试者的受益和风险，所以不能仅仅在知情同意书中提及了相关信息就简单地认可其已经尽到了告知的义务，更重要的是注意这些内容是否具有可行性，是否和研究内容一致，以及是否真正地做到尊重受试者的知情权，从而科学、合理地保护受试者的权益。

（三）用语规范性

知情同意书语句表述特别要注意规范性，具体包括：①告知清楚、用语规范、简明易懂；②不推卸应承担的责任；③不诱导受试者参与试验；④不放弃受试者应有的权益。

目前知情同意实施中常会碰到一些问题，如某知情同意书中额外说明“此研究为你提供了良好的医疗服务”，本意是好的，但却容易让人误解研究之外不能得到良好的服务；又如，为了说明研究的针对性条件，使用了“用药到病情恶化”“要进入此试验必须得癌症”等非常不适的词语。有的使用了“诊断检查的此项优惠可为你节省10 000元的治疗费用”等具有利益诱导性的表述。甚至还有“本产品的使用风险都已得到了控制”“此研究方案为顶级专家设计”“本研究产品安全性更高”“不会导致不良反应，或其他并发症”等不恰当表述。另外，“由于参加此研究发生与试验相关的非医疗疏漏造成的损伤时，将由申办方负责提供救治费用和相应赔偿”“您可选择参加本试验，也可选择其他的临床常规治疗措施如……”等涉及受试者权益的词句在有些知情同意书中缺失。

（四）过程的规范性

知情同意过程要求必须在流程上规范，体现自愿、尊重原则。按照《药物临床试验伦理审查工作指导原则》的相关规定，知情同意书须由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名、注明日期。具体知情同意书签署过程需根据特定人群分类执行。

很多研究整个知情同意过程的具体操作流程还不够完善。例如，研究者如何获得受试者的信任、能否和受试者进行良好的沟通，以及在什么样的环境下对受试者进行知情同意告知，研究者对于安慰剂组和空白对照组在风险和获益方面如何充分解释说明等问题。

目前知情同意书受试者/法定代理人的签署不符合规范的常见问题有：①知情同意书是由研究者或其他人代替受试者签署，在医学研究项目质量控制检查中询问受试者时，有的受试者对知情同意书内容完全不知晓；②研究者代替受试者在知情同意书上签署日期；③对无行为能力受试者没有按要求由法定代理人签署知情同意书；④签署知情同意书的父母（早婚）没有达到法定年龄。

在知情同意实施过程中存在的问题主要有：①再次获得知情同意的过程不规范，当发现对受试者有风险增加的重要信息时，并没有及时告知受试者，而是拖延数月之久才再次签署新版知情同意书；②由于需要对知情同意书进行了修改，但部分受试者没有签署新的修正后的知情同意书，仍签署的是旧版知情同意书；③知情同意过程中没有征得能做同意决定的大龄儿童受试者的同意。因此在伦理跟踪审查中需密切关注以上问题并加以纠正，同时增强培训。

（五）研究者告知过程隐瞒信息的注意事项

为了保证研究的有效性，有时候研究者在中成药上市后研究知情同意过程中，需隐瞒某些信息。但是任何隐瞒的信息，必须告知伦理委员会并取得明确的批准。一般在知情同意书中，需要告知受试者直到研究完成以前不被告知某些程序或内容的目的，以及在研究结束后他们将获知没有提及的信息。

五、突发新发公共卫生事件的医学伦理要求

（一）特殊伦理问题

在新发突发公共卫生事件暴发期间，针对特定病原体或感染源，通常没有证实有效的干预措施。因此，这种具有高病死率的公共卫生事件极易引发一系列特殊伦理问题。

总的来说，新发突发公共卫生事件暴发期间的医学研究伦理问题主要有以下五大特征：①医学研究窗口期短、时间紧迫，需要启动快速伦理响应策略，前提是不影响救治、不耗尽救治相关资源。②充分掌握历史与现状，研究立题充分，目的明确，避免低效或无价值的重复研究。③虽然时间紧迫，但是仍然要求医患双方共同参与临床研究的决策，充分保障受试者的安全和人权。④恐惧和绝望的气氛可能驱使伦理委员和潜在的受试者难以对研究的风险和获益进行客观评估，忽略患者个人获益，谋取未来群体利益。⑤新发突发公共卫生事件防控条件下获取知情同意的障碍更多、难度更大。

（二）中成药临床研究在新发突发公共卫生事件中的伦理要点

中成药作为基础明确、人用经验丰富的上市后药物，在新发突发公共卫生事件暴发期间，是中医药重要的治疗手段之一。针对中成药用于新发突发公共卫生事件的伦理问题，应注重以下伦理要点：

1.注重方案的科学性

虽然特殊时期时间紧迫，需要争分夺秒确定有效药物，但是方案科学性是保证伦理性的前提。中医药研究本身有其发展特点和规律，不能简单照搬西医西药的方法。根据中成药的特点，在新发突发公共卫生事件中的伦理审查中，需要充分评估中成药是否对证、前期基础是否支持研究假设、主要研究指标是否清楚地定义、研究设计是否能符合研究假设、诊断和疗效评估手段是否得到验证、受试者群体是否合理、统计学方法是否合适、对研究者的资质要求等方面。疫情期间的盲法问题，要符合客观实际情况，如果无法实现对受试者的盲态，应考虑科学的非盲态核查和模拟剂的应用。通过上述要点的梳理，才能确认该中心是否具备条件开展、该申办方是否有能力保障项目实施。

2.用药安全性也不容忽视

中成药用于新发、突发疫情的临床研究，应充分挖掘和评估中成药在以往使用过程中相关的不良反应等安全性数据，提供安全性证据链。例如，中成药对抗疫情可能产生的副作用和风险应进行预测和评估，这是中成药安全用药考察的重要内容。哪些合并症会影响到其安全用药，临床与抗生素的合并用药是否会干扰对其疗效和安全性的评价，都需要查询文献和具体分析。另外，收集的临床一线疗效数据可作为预实验结果，有助于提供对新发疫情治疗获益的证据。中成药对不同年龄段人群的用药风险应分别评估，尤其是对儿童、老人、孕妇、产妇等弱势群体，更需要谨慎。明确中成药特征人群、用药条件和适应证，是发挥中成药临床作用的保障。

3.重视资源分配的公平性和可及性

疫情暴发后，医生分配稀缺资源时的伦理准则受到极大挑战。例如，在最初对抗新型冠状病毒肺炎的工作中，口罩、手套供不应求，医院里病床和呼吸机短缺。这就迫使医生和研究者做出艰难抉择，即哪些患者能够得到救护，哪些不能。目前国际公布的原则有：第一，挽救最多生命原则；第二，挽救最多生命年原则，并且考虑患者在治愈出院了之后，剩下的生命长度；第三，考虑生命周期，就是患者个体已经经历了多少生命阶段，以及未来还有可能会发生什么。但是无论怎样这样的抉择，都会面临有限的医疗资源如何分配的问题。中成药的价格、剂型、用量能否真正符合临床救治的便捷性和经济性，是资源分配公平和可及性的重要考察内容。

4.重视知情同意及其获取流程的规范性

新发突发公共卫生事件防控条件下获取知情同意的障碍多、难度大。例如，疫情期间一线医务人员在穿戴全套防护装备的情况下，能否完成知情同意过程？新媒体使用情况，如利用手机等电子产品如何确保充分告知？如果患者的状况尚好，是否要由一线医务人员口头知情告知，并确认患者同意参加临床研究的意愿？如果患者处于无意识状态，认知障碍和病重，如何知情同意？签字后的知情同意书通过什么流程消毒处理和保管？

因此，在中成药临床研究过程中，应注意以下知情同意告知要点：①应让患者意识到干预措施在何种情况下可能会产生不利，甚至有伤害的风险；②获取知情同意的过程，应以文化和语言敏感的方式进行，并强调所告知信息的可理解性，以及患者决定的自主性；③需要特别关注弱势群体，弱势群体因其身体或者信息量等各方面的原因，不懂得维护自身利益，需要更充分的知情。

在中成药临床研究过程中，应注意以下知情同意获取过程：①如果患者处于可以做出选择的状态，必须经过本人的知情同意；②患者处于无意识状态、认知障碍、病重和无法理解信息等无行为能力状态，伦理委员会原则上不应批准其参加临床试验；③在紧急情况下，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命、恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但应经其法定监护人同意并签署知情同意；④在任何情况下，不允许口头知情同意；⑤签字后知情同意书的消毒处理和保管环节需要明确具体流程；⑥在疫情期间等特殊情况下，知情同意书可以采用电子签名，但是要在试验方案中清楚说明具体操作方法。比如，为确保患者真实意愿，可以在电子签名的同时使用录音、录像、视频或截屏等方法。

只有充分的知情同意和完善的知情同意流程，才能真正做到保护受试者。

5.保护弱势群体、重视个人信息保密

弱势群体因其身体或者信息量等各方面的原因，很可能不懂得维护自身利益。因此，在新发突发公共卫生事件中，弱势群体因生活困难、能力不足而缺少参与临床试验的机会，而得不到应有权益时，应特别关注对这部分人群的保护。

在传染病暴发期间收集的个人资料包括姓名、地址、诊断、家族史等未经授权而外泄，会使个人面临重大风险。因此，对这些风险提供充分的保护，体现在临床研究方案中是否有完备的保密措施。通过临床监测活动所产生的信息在披露时，如果与最初收集此类信息的目的不一致，则不允许披露。以研究为目的，使用和共享监测数据，必须获得项目获批的伦理委员会的批准。

六、医学伦理对体系构建的要求

医学科学研究都应遵循医学伦理学要求，中成药上市后研究也不例外，应遵循《赫尔辛基宣言》及相关伦理学要求，将研究对象的权益和安全作为考虑的首要因素。申办方是研究的最终责任方。申办方、研究者/机构、伦理委员会各方均应确保自身具备足够能力以承担研究对象保护责任，并采取有效措施落实相关工作。对于中成药上市后研究而言，应在方法技术体系中对超适应证用药、大数据的隐私保护、生物样本的利用和观察性研究的知情同意四个方面予以重点关注。

（一）超适应证用药的限制

中成药上市后临床有效性研究应以法定药品说明书为依据，干预性研究的设计应符合药品说明书所载功能主治或适应证、适应人群、用法用量等；临床试验可以在药品说明书的框架下进一步聚焦或细化，但在一般情况下不宜开展超说明书用药的试验干预性研究。

观察性研究可以选择说明书规定之外的用药人群为研究对象，收集真实世界数据，从而进一步分析其新的临床定位；若需进一步开展干预性研究，则必须按照《药品注册管理办法》等相关法规获得药品管理部门批准后实施，并应有适当的设计依据。

明确相关疾病尚无有效或更好治疗方法等的情况下，且确有必要开展超说明书用药的干预性研究，则必须遵循《中华人民共和国医师法》的要求，可在相关循证医学证据的支持下，按照干预性研究的要求，由已经建立相关管理制度的医疗机构开展研究，同时必须通过伦理审查且取得研究对象的知情同意。

（二）大数据的隐私保护

中成药上市后研究往往关注药品在更加广泛的人群中，在真实世界中的使用效果。随着信息化水平的持续提升，医疗事务型数据、穿戴式设备积累的数据、临床研究数据、组学数据等各种类型的大数据越来越多，日渐成为中成药上市后研究最重要的数据源。近些年，针对大数据的研究方兴未艾，数据共享已成为各方共识。大数据与数据共享理念下，研究对象的隐私保护成为非常重要的课题，这就对中成药上市后研究方法技术体系提出要求。

对于大数据的隐私保护，中成药上市后研究方法技术体系应能体现出相应的要求。首先要突出对个人数据收集的最小化原则。从医学伦理角度来看，即使数据收集的成本较低，也不能无限制地收集超出研究需求之外的数据，这一方面体现在强调对样本量的估算，一方面也体现在适当的研究设计，明确需要研究对象哪方面的数据。其次，要对个人信息中的部分信息脱敏。比如研究对象的姓名、住址、联系方式等，都要避免明文可见。研究对象的信息传输等也要加密，保证相关数据只被用于被允许的科学研究中。再次，数据采集必须通过伦理委员会批准，也应获取研究对象的知情同意。

（三）生物样本的利用

中成药上市后研究常会利用人体生物样本开展基因组学、蛋白组学、代谢组学、免疫组学等各个方面的研究。2016年10月，国家卫生和计划生育委员会发布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，对生物样本利用的伦理学做了明确的要求。

遵循知情同意原则，尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权，严格履行知情同意程序，防止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使受试者同意参加研究，允许受试者在任何阶段无条件退出研究；控制风险原则，将受试者人身安全、健康权益放在优先地位，要求研究风险与受益比例应当合理，力求使受试者尽可能避免伤害；免费和补偿原则，应当公平、合理地选择受试者，对受试者参加研究不得收取任何费用，对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当补偿；保护隐私原则，切实保护受试者的隐私，如实将受试者个人信息的储存、使用及保密措施情况告知受试者，未经授权不得将受试者个人信息向第三方透露；依法赔偿原则，受试者参加研究受到损害时，应当得到及时、免费治疗，并依据法律法规及双方约定得到赔偿；特殊保护原则，对儿童、孕妇、智力低下者、精神障碍患者等特殊人群的受试者，应当予以特别保护。

（四）观察性研究的知情同意

观察性研究是中成药上市后临床研究的最主要类型。观察性研究也应获取研究对象的知情同意。如果使用可识别身份的人体材料或数据开展研究，研究者无法获得或者难以获得研究对象的知情同意，或者获取知情同意会影响研究的有效性时，经过伦理委员会的审查和批准后可豁免知情同意。特殊情况下需要免除知情同意也须通过伦理委员会的审批。