第二篇　肾小球疾病

第7章　肾小球疾病概述

第1节　肾小球疾病发病机制

肾小球疾病种类繁多，发病机制复杂，可分为免疫介导及非免疫介导两大机制。

一、免疫介导的肾小球疾病

（一）免疫学基础

1.抗原（antigen，Ag）

是指能刺激机体产生（特异性）免疫应答，并与免疫应答产物抗体和致敏淋巴细胞结合，发生免疫效应的物质。

抗原的种类繁多，来源广泛，化学组成不一，物理性状不同，诱导免疫应答所需的细胞也不同。根据化学性质不同抗原可分为五类：①蛋白质：常见于异种动物血清、细菌或病毒蛋白、移植抗原（即为MHC Ⅰ类分子和Ⅱ类分子）、Rh抗原、肿瘤抗原和基因工程抗原等。蛋白质是自然界存在的主要抗原物质。②多糖：多糖抗原可独立存在，如肺炎链球菌的荚膜多糖，免疫原性弱，可直接激活B细胞，产生抗体；也可与肽类或脂类结合，如肽聚糖、脂多糖和ABO血型的多肽寡糖等。肽聚糖主要见于革兰氏阳性细菌，是细菌细胞壁上主要组成成分，免疫原性较强。脂多糖（常称为内毒素）是革兰氏阴性细菌细胞壁主要成分，由类脂A、核心多糖和特异性多糖组成，可引起机体发热反应。B淋巴细胞表面有脂多糖受体，与其结合可直接活化B细胞，产生抗体应答。③多肽寡糖：如人类ABO血型抗原，表达于红细胞表面。④核酸和脂类：核酸和脂类一般为半抗原，是B淋巴细胞识别的表位，如果与多肽或多糖结合可获得免疫原性。脂类抗原常见于病原体的细胞膜、外膜、病毒包膜和脂多糖。核酸抗原常见于DNA，系统性红斑狼疮（SLE）患者体内可出现较高水平的抗DNA抗体。⑤小分子化学物质：为半抗原，进入机体与蛋白质结合后获得免疫原性，刺激机体产生免疫应答，引起超敏反应。临床最常见的是青霉素及其他化学治疗药物。

有些抗原存在于人、动物及微生物等不同种属之间，为异嗜性抗原，例如，溶血性链球菌表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织具有共同抗原，故链球菌感染机体所产生的抗体可与具有共同抗原的心、肾组织发生交叉反应，导致肾小球肾炎或心肌炎；同种异型抗原指在同一种属不同个体间存在的特异性抗原，亦称同种抗原或同种异体抗原。人类重要的同种异型抗原有组织相容性抗原、免疫球蛋白遗传标志抗原和血型抗原等。组织相容性抗原是指不同个体间进行器官或组织移植时诱导产生移植排斥反应的抗原，是移植成功的障碍。自身抗原是指自身组织细胞所表达的抗原。一般在T细胞和B细胞发育成熟过程中，通过阴性选择，针对自身抗原的细胞克隆被清除或功能受到抑制。因此，正常情况下，机体免疫系统对自身组织细胞不会产生免疫应答，即形成自身耐受。但在某些特殊情况下，自身成分可以成为抗原物质，引发免疫应答，如释放的隐蔽性自身抗原和被修饰出现新表位的自身抗原。脑组织、精子、甲状腺球蛋白及眼晶状体蛋白等，在正常情况下，由于与免疫系统相对隔绝，因此不能激发免疫应答。当这些部位的屏障结构被感染、外伤或手术等因素破坏后，这些成分可进入血流，即隐蔽的自身抗原被释放，暴露于免疫系统，引起自身免疫应答。自身组织成分的结构在感染、烧伤、电离辐射或化学药物等因素的作用下，也可发生改变，形成新的抗原表位，成为被修饰的自身抗原，也能刺激机体产生免疫应答，引起自身免疫病。

2.抗体

即免疫球蛋白，由B细胞接受抗原刺激后增殖分化形成的浆细胞产生，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性地结合，是介导体液免疫的重要效应分子。根据重链将抗体分成5类，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，每类Ig又可分为不同亚类（subclass）。轻链分为κ和λ链两种，据此可将Ig分为κ和λ两型。

作为体液免疫应答的效应分子，抗体具有两种功能。首先特异性识别并结合抗原分子，然后吸引其他的效应细胞或分子来清除抗原。负责识别外来抗原的部分为Ig的可变区，Ig恒定区结构域决定抗体诱导的分子或细胞效应。只有在结合抗原后，抗体才能引发分子和细胞的效应。抗体与抗原结合后，还会产生另一个非常重要的效应，即造成细胞膜上与抗体结合的受体发生聚集，随后启动下游的信号转导通路。

机体产生的某些抗体可识别病原体上能与宿主细胞相互作用的位点。当抗体结合在这些位点上后能将其封闭，使得病原体不能够再与宿主细胞结合，此即抗体的中和作用。产生中和作用的抗体称为中和抗体。与抗原形成复合物的抗体与补体Clq结合后可启动补体经典途径的活化。并非所有的Ig都能激活补体，只有IgG和IgM具有Clq的结合位点。IgM是补体经典途径强有力的激活物。IgG有4种亚类，其中IgG1和IgG3是很强的补体激活物。抗体还是调理素，它们可以增强细胞对病原体的吞噬作用。吞噬细胞等多种效应细胞表面表达Fc受体，包括单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞、肥大细胞等，可与抗体的Fc段结合，来实现抗体的调理作用，并引发一系列的细胞反应，如吞噬免疫复合物；产生大量耗氧的活性氧爆发（又称氧化爆发）反应，导致活性非常高的超氧阴离子（superoxide anion），过氧化氢和氧自由基的生成；释放各种各样的溶菌酶和杀菌物质等，最后达到消灭清除病原体的目的。

（1）免疫球蛋白特性：

不同Ig在体内承担着不同的生物学功能，它们诱导的效应可以互补，使免疫系统尽可能地动员起来。另外，由于病原体可能在身体的各个部位出现，那么Ig也必须存在于各个部位以对抗病原体的入侵。

1）分泌型IgA：

可有效地抵御病原体经由黏膜上皮的感染。IgA是黏膜表面和分泌液中主要的免疫球蛋白。人类IgA单体的相对分子质量为160 000，有IgA1和IgA2两种亚类。分泌型的IgA都是多聚体，这样它们才能被相应的受体结合，并被转运到黏膜表面。黏膜表面是机体抵御外来病原体入侵的第一道防线，IgA在黏膜局部免疫中起重要作用，它们帮助机体抵御病原体经由黏膜上皮特别是呼吸道、肠道以及泌尿生殖道的感染。IgA可以发挥中和作用和调理作用。血液和黏膜组织的IgA不同。黏膜表面的IgA以IgA2二聚体为主，主要由胃肠淋巴组织的浆细胞合成。除此以外，呼吸道上皮组织下和其他许多外分泌腺也含IgA分泌细胞。血液中的IgA以IgA1单体为主，主要由骨髓产生。目前对血液中IgA的作用尚不明了，不过血液中可以表达IgA Fc受体的细胞很多，如中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞等。血液中的IgA对病原体的结合显然有助于吞噬细胞经由Fc受体将其清除。

2）IgD：

是B细胞发育分化成熟的标志。IgD是相对分子质量为184 000的糖蛋白，只有单体形式。IgD的性质和功能至今尚未阐明。已知膜IgD是B细胞发育分化成熟的标志，与B细胞的耐受诱导有关，因此IgD可能起着免疫调节作用。

3）IgE：

结合在肥大细胞上可引发强烈的细胞反应。IgE相对分子质量为190 000，仅有单体形式。IgE主要由呼吸道和肠道上皮下的浆细胞分泌。在血液中IgE含量很低，正常人血液仅含50ng/ml左右，过敏患者IgE水平可升高数倍。在体内大部分IgE与组织细胞结合，分布在呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管的肥大细胞表面。尽管含量很低，IgE却会引发非常强的免疫应答反应，这与肥大细胞有很大关系。当病原体成功地穿过黏膜表面的IgA屏障进入组织中后，与肥大细胞表面的IgE结合，导致肥大细胞释放大量的炎性介质和趋化因子，募集补体和吞噬细胞以清除病原体。在病理条件下，一些人会对抗原产生异常的高反应性，导致Ⅰ型变态反应的发生。

4）IgG：

是再次免疫应答的主要抗体。IgG是人体含量最高的Ig，在体内分布广泛，是血液和组织液的主要Ig，它仅有单体形式，人类IgG可以分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚类。血液中IgG1的含量最高，IgG2其次，IgG3和IgG4的含量很低。IgG1、IgG2和IgG4在体内的半衰期较长，约为20天左右。

IgG主要在B细胞经过亲和成熟后的再次免疫应答（secondary immune response）中产生，它们对抗原的亲和力要比IgM高很多。因此IgG是再次免疫应答中的主要抗体。IgG具有活化补体的功能，又是很强的调理素，能够促进吞噬细胞吞噬病原体。IgG通过C2区与Clq结合启动补体经典途径的激活，IgG1和IgG3是非常强的补体激活剂，IgG2次之，而IgG4几乎没有激活补体的能力。

5）IgM：

在早期感染中发挥重要的免疫防御作用。IgM单体的相对分子质量为180 000，主要以膜蛋白的形式和膜IgD一起在初始B细胞上表达，构成了初始B细胞的抗原受体库。血液中的IgM大多是相对分子质量为970 000的五聚体。健康人血液中也含有极少量的IgM单体，在原发性巨球蛋白血症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和毛细血管扩张失调症患者中常见IgM单体。

机体初次免疫应答时最初产生的抗体是IgM。此时的IgM的亲和力较低，对仅有单个表位的抗原结合较差。不过IgM是五聚体，有10个抗原结合位置，具有较高的亲和力，对大多数具有重复表位的细菌等病原体仍然有很强的结合作用。

IgM可以像IgA一样通过跨细胞转运的方式输送到黏膜表面，但是机体中主要的IgM还是存在于血液中，保护宿主不受血液中的病原微生物的感染。IgM通过激活补体的经典途径来杀死病原微生物。由于IgM为五聚体结构，一个IgM分子即可为C1q提供多个结合位点，因此IgM激活补体的能力很强。

（2）免疫球蛋白介导的肾脏病

1）IgA肾病：

是最常见的原发性肾小球肾炎，其免疫发病机制包括黏膜免疫屏障的作用、补体激活和沉积、T细胞依赖性和非依赖性B细胞活化的机制以及IgA1复合物的沉积和下游炎性信号通路的作用。失调的黏膜免疫系统对共生或常见病原体具有免疫耐受缺陷，可能是引发疾病的关键因素。B细胞产生异常的糖基化IgA1，即半乳糖缺乏的IgA1（GD-IgA1），可刺激产生抗IgA1抗体IgG，这些自身抗体在循环中形成免疫复合物，抗IgA1和C3的复合物，沉积在肾小球系膜区，诱导炎症介质和生长因子的表达，激活肾小球系膜细胞并增强细胞外基质蛋白的分泌，从而导致肾小球硬化和肾功能丧失。已证明IgA1在体外激活补体的经典和凝集素途径。

2）IgG4相关性肾病：

是一种新近发现的系统性自身免疫性疾病，其特征是血清IgG4水平增高，IgG4阳性浆细胞在多个器官致密浸润，也包括肾脏。IgG4相关性肾病最常见的肾脏病变是肾小管间质性肾炎，也可见肾小球疾病，尤其是膜性肾病。肾脏也会发生IgG4相关的浆细胞动脉炎。在IgG4相关性肾病中最常见富含浆细胞的局灶性或弥漫性，伴有IgG4⁺浆细胞增多的间质纤维化、血清IgG和IgG4水平高、低补体血症、血清IgE水平高和/或外周血嗜酸性粒细胞增多。

3）IgM肾病：

在许多原发性和继发性肾脏疾病中出现肾小球IgM沉积。IgM肾病则用于描述光镜下呈微小病变但有大量IgM在系膜区沉积的肾脏病理改变。致肾炎性IgM主要是由B细胞亚群产生的天然抗体。肾小球IgM的沉积是由于IgM的特异性克隆与肾小球表位的结合。C4和C3片段在肾小球中的沉积是由IgG沉积和补体经典激活引起的。

3.补体（complement）

是一组按顺序相互作用的蛋白质，主要由肝脏产生，以无活性形式存在于血液和细胞外液中，经激活后介导免疫应答和炎症反应。补体包含近60种可溶性和膜结合蛋白质，组成三种活化途径（经典、旁路和凝集素）以及共同末端细胞溶解途径，故又称补体系统（complement system）。补体系统具有快速、高度针对性和强大的防御能力抵抗微生物。在不到五分钟的时间里，数以百万计的蛋白质可以附着在细菌和病毒病原体上，在某些情况下，可以溶解微生物。补体系统在自然免疫中起着关键作用，是体液免疫的主要效应器。补体的成分可分为三类：补体固有成分，补体调节蛋白和补体受体。

（1）补体固有成分：

包括①参与经典活化途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4；②参与旁路活化途径的B因子、D因子等；③参与凝集素途径的甘露聚糖结合凝集素和与其相关的丝氨酸蛋白酶；④参与三条活化途径的共同成分C3和共同末端途径的C5、C6、C7、C8及C9。

（2）补体调节蛋白：

包括①备解素（P因子）、H因子、I因子、C1抑制因子和C4结合蛋白等血浆可溶性因子；②衰变加速因子（DAF）、膜辅助蛋白（CD46）、同源限制因子及膜反应性溶解抑制因子（CD59）等细胞膜结合蛋白。

（3）补体受体（complement receptor，CR）：

已知的补体受体有CR1-CR5、C3aR-C5aR、C1qR、C3eR等。补体系统各组分均为糖蛋白，但是肽链结构各不相同。大多数补体分子属于β球蛋白，少数属于α球蛋白及γ球蛋白。相对分子质量从25 000～400 000不等。血清补体蛋白约占总蛋白的5%～6%。补体代谢率极快，每日有大约50%血浆补体被更新。

补体的激活分为经典、旁路和凝集素三个途径。在抗感染免疫过程中，旁路途径和凝集素途径最先依次发挥效应，最后是依赖抗体的经典途径。旁路途径和凝集素途径主要参与固有免疫的效应阶段，经典途径则在适应性体液免疫的效应阶段发挥作用。三条途径参与的启动机制都是独特的，但具有共同的末端通路，最后均产生攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）。三条途径的两个共同目标是破坏靶向细胞膜以及促进炎症反应。

经典途径是抗原抗体复合物结合C1q所启动的激活途径。旁路途径或替代途径（alternative pathway，AP）由C3启动的激活途径，故称为旁路途径。旁路途径的主要激活物质是病原微生物，包括细菌、真菌、病毒感染的细胞等，它们提供了使补体激活级联反应得以进行的附着表面。凝集素途径（lectin pathway，LP）是不依赖于抗体参与，由病原微生物直接触发，通过甘露聚糖结合凝集素（mannosebinding lectin，MBL）介导的激活途径，故称为凝集素途径。MBL识别并结合微生物表面的糖结构（如甘露糖、岩藻糖及N-乙酰葡糖胺等）后启动补体激活程序，而脊椎动物细胞表面的相应糖结构均被其他成分覆盖，不能启动激活途径。所以，机体能够通过该途径区分“自身细胞”和“非己病原微生物”。

上述三条途径在激活C3这一步骤汇合，形成C5转化酶（C4b2a3b或C3bnBb）后，进入共同的末端通路（terminal pathway），最终形成MAC。补体激活的共同终末效应为细胞溶解（图7-1-1）。

补体系统通过三条途径激活，导致细胞溶解，即发挥补体依赖的细胞毒作用。在某些病理情况下引发机体自身细胞溶解，导致组织损伤与疾病（如自身免疫病）。生理条件下，机体经常产生大量凋亡细胞，含有多种自身抗原，若不能及时有效清除，可能引起自身免疫病。多种补体成分（如C1q和C3b等）可识别和结合凋亡细胞，并通过与吞噬细胞表面受体相互作用促进这些细胞的清除，发挥自身免疫稳定作用。

补体激活过程中产生多种具有炎症介质作用的活性片段，如C3a、C4a和C5a等。C3a和C5a被称为过敏毒素，它们与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面C3aR和C5aR结合，释放组胺和其他生物活性物质，导致血管扩张、毛细血管通透性增高、平滑肌收缩等，从而介导炎症反应。

血浆中还存在其他类似于补体系统的酶系统（如凝血系统、激肽系统及纤溶系统），它们在酶解级联反应中，形成某些活性片段并发挥各自效应，成为具有重要生物学意义的放大系统。上述各系统间具有许多共同特征，并相互激活，产生一系列生理与病理效应，是介导炎症、超敏反应、休克、DIC等病理过程发生和发展的重要机制。

4.免疫细胞

免疫细胞是免疫系统的功能单元。绝大多数免疫细胞由造血干细胞分化而来。根据功能，免疫细胞可分为固有免疫细胞和特异性免疫细胞。固有免疫细胞包括中性粒细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、NKT细胞、y8T细胞、B-l细胞和固有淋巴细胞。特异性免疫细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞。

（1）吞噬细胞（phagocytes）：

是一类具有吞噬杀伤功能的细胞，主要由中性粒细胞和单核巨噬细胞组成。中性粒细胞吞噬和杀灭细菌，参与急性炎症反应。嗜酸性粒细胞可抗寄生虫感染和调节Ⅰ型超敏反应。嗜碱性粒细胞和肥大细胞参与Ⅰ型超敏反应。单核巨噬细胞具有两种功能：一是吞噬颗粒性抗原，如细菌；二是摄取、加工和提呈抗原给T细胞，是重要的抗原提呈细胞（APC），在诱导特异性免疫应答中起着重要作用。自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）是淋巴细胞，来源于骨髓。体细胞在病毒感染或发生基因突变时，其细胞表面的MHC Ⅰ类分子表达下调或者缺失，抑制性受体所介导的细胞毒抑制效应消失，故NK细胞可启动杀伤靶细胞的效应。NK细胞是抗感染和抗肿瘤免疫的第一道天然防线。

（2）抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）：

具有抗原提呈功能，即捕获微生物或其他抗原，将其处理后递呈给T淋巴细胞，同时为T细胞活化提供必需的刺激信号。启动T细胞免疫应答的主要APC为树突状细胞（dendritic cell，DC）。在细胞免疫应答中，巨噬细胞将抗原提呈给T细胞。在体液免疫应答中，B细胞发挥APC作用为Th提呈抗原。

（3）B淋巴细胞：

其表面表达抗原受体，称为B细胞受体（BCR），实质是膜型Ig，可特异性地直接识别抗原分子表面的表位（epitope）。B细胞识别抗原后，细胞发生活化，导致细胞分裂增殖，分化成为浆细胞（在功能上也称之为抗体产生细胞，AFC），合成并分泌可溶性免疫球蛋白（Ig），即抗体，在体液中发挥结合和清除抗原的作用。因此，B细胞是介导体液免疫应答的主要免疫细胞。

（4）T淋巴细胞：

其表面表达抗原受体，称为T细胞受体（TCR）。表达两类不同TCR的T细胞分别称为αβT细胞和γδT细胞，后者属于固有免疫细胞，主要分布在黏膜和皮肤免疫系统，可直接识别某些抗原，并杀伤靶细胞。αβT细胞可特异性识别由APC加工、并由其表面MHC分子提呈的抗原多肽（表位）。根据其功能和表型，αβT细胞分为两种类型：CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞。CD8⁺T细胞通过细胞毒作用特异性杀伤胞内感染病原体，如病毒等所感染的靶细胞和体内突变的细胞，故称为细胞毒T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。CD4⁺T细胞主要合成和分泌细胞因子，对免疫应答起辅助和调节作用，在功能上将其称为T辅助细胞（T helper cell，Th）。Th根据不同的功能可以进一步分为Th1、Th2、Th17、Th9和Tfh（follicular helper T cell）等亚型。Th1和Th2是经典的两类辅助性T细胞，Th1细胞主要分泌干扰素（interferon，IFN），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF），白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2），主要辅助细胞免疫，比如辅助单核巨噬细胞杀灭细胞内病原体、辅助CD8⁺T细胞的功能；Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13，主要辅助体液免疫，辅助B细胞增殖、分化和产生抗体。Th17细胞主要分泌IL-17，是近年来新发现的亚群，与自身免疫病的发生关系密切，是免疫学研究的热点之一。调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）也是近年的一个研究热点，具有下调免疫应答的免疫抑制功能，重要表型为CD4⁺CD25⁺ Foxp3⁺，可通过细胞接触或分泌免疫抑制性细胞因子来抑制免疫效应细胞活性，参与多种免疫性疾病的发生。

（二）发病机制

1.原位免疫复合物

抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）病是典型的抗体介导的原位免疫复合物肾小球肾炎，其特征是循环中有针对GBM的抗体IgG，IgG沿着GBM沉积（图7-1-2）。如果只累及肾脏，称为抗GBM肾炎，如果同时累及肾脏和肺，则称为肺出血-肾炎综合征（Goodpasture′s syndrome）。基底膜是细胞外结构，它们提供组织和器官的支撑以及是调节组织分化和维护的重要信号，由特定的分子组成，如Ⅳ型胶原，层黏连蛋白、蛋白多糖和内肌动蛋白等。层粘连蛋白和Ⅳ型胶原形成一个长而连续的网络。最近研究表明α3、4、5网络仅由足细胞合成并沉积在肾小球基底膜。抗GBM自身抗体与Ⅳ型胶原α3链和α5链非胶原结构域的表位发生反应。该抗原表位在α3链末端区的氨基酸序列198和237之间。天然自身抗原中的Goodpasture表位被固定在α3α4α5（Ⅳ）胶原网络的NC1六聚体中。NC1链的离解暴露α3和α5链的致病性表位，决定抗GBM抗体的产生。Ⅳ型胶原的α3链主要分布在肾小球基底膜和肺泡毛细血管基底膜中，这与Goodpasture综合征中病变累及的局限性分布有关。Goodpasture综合征现在被认为是一种自身免疫的“构象病变”，涉及干扰Ⅳ型胶原α3、4、5 NC1六聚体的四维结构。这些自身抗体与α5 NC1结构域中的Ea区域以及α3 NC1结构域的Ea和Eb区域的表位结合，但不与非变性天然交联α3、4、5 NC1六聚体结合。该表位在肾小球和肺泡基底膜中是相同的，可能需要部分变性才能完全暴露自身抗原。

实验模型和临床研究表明，自身反应性T细胞的存在有助于抗GBM抗体疾病的发生。从患者分离的T细胞与Ⅳ型胶原α3链发生反应，而对照组并无此反应。应用抗CD8或抗CD154单克隆抗体在实验模型可预防和治疗肾小球新月体形成；同样在抗GBM肾小球肾炎小鼠模型，T调节细胞（CD4⁺CD25⁺）降低肾小球病变的严重程度。这些结果表明自身反应性T细胞与B细胞产生的抗体有关，在肾小球和肺泡病变中起着直接作用。然而，自身反应性T细胞也存在于健康个体中。

一些遗传学研究已经证明了抗GBM抗体疾病与HLA-DRB1*1501和DRB1*1502之间的关系，在白种人群中，多数报道抗原DRB1*15存在于70%～80%的病例。尽管被认为是遗传易感性、转录后修饰、表位延伸与环境因素综合的结果，但暴露这些表位的最终决定因素仍未阐明。推测环境因素（如暴露于碳氢化合物，烟草烟雾和内源性氧化剂），也可以暴露隐蔽的Goodpasture表位。疾病的恶化，尤其是肺部疾病伴咯血与接触碳氢化合物烟雾、吸烟、染发剂、金属粉尘、D-青霉胺和可卡因吸入有关。

抗GBM抗体对Ⅳ型胶原表位的识别与疾病预后密切相关。识别多个表位的抗GBM抗体，直接与NC1的N-末端结合的抗体滴度与肾脏存活相关，而与其他结构域结合的抗体滴度与肾脏疾病预后并无关联。健康人群中亦发现低滴度的抗GBM抗体。但健康人抗GBM抗体限于IgG2和IgG4，而患者的抗GBM抗体主要是IgG1和IgG3，抗体亚类的不同分布与抗GBM疾病的发生和发展相关。自身抗体不同亚类的致病作用与其激活补体和选择性结合Fc家族的受体能力有关。

肾小球免疫病理常由肾小球内补体激活发展而来，通过经典（免疫复合物相关）或替代（寡免疫复合物）补体途径。免疫复合物可以在肾小球的不同部分形成，这决定了最终的组织病理学损伤，因为不同的肾小球细胞类型主要在各自部位被激活。由此引起的组织病理学损害决定了肾小球肾炎的分类。免疫复合物在系膜中的沉积激活系膜细胞，从而导致系膜增生性肾小球疾病，如IgA肾病或狼疮性肾炎Ⅰ和Ⅱ型。内皮下免疫复合物沉积激活内皮细胞，如狼疮性肾炎Ⅲ和Ⅳ型。上皮下免疫复合物沉积优先激活肾小球脏层上皮细胞，即足细胞，通常引起大量蛋白尿，因为这些细胞是肾小球滤过屏障必不可少的。与其他肾小球细胞类型相比，足细胞再生不良，导致进行性膜性肾病和终末期肾病。原发性膜性肾病主要由对PLA2R的自身免疫引起，而继发性膜性肾病则是狼疮性肾炎等系统性疾病的肾脏表现。因此，蛋白尿水平是肾小球疾病预后不良的重要生物标志物和预测指标。线性免疫复合物沉积表明抗体与肾小球基底膜（GBM）内的自身抗原结合，例如，抗GBM抗体疾病中的Ⅳ型胶原抗体。抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关肾小球肾炎的发生无免疫复合物沉积（称为寡免疫性），因为它是由ANCA和细胞免疫共同导致的。补体成分C3肾小球疾病和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）是由补体替代途径的异常激活引起的。图7-1-2中方框按免疫沉积类型、主要受影响的肾小球结构、主要临床症状和每个机制的相关疾病排列。

2.循环免疫复合物

狼疮肾炎（LN）为典型的循环免疫复合物疾病。自身抗体与自身抗原结合产生循环免疫复合物并沉积在肾小球中，激活补体，引发炎症反应（图7-1-2）。在皮肤真皮-表皮交界处、脉络丛、心包和胸膜腔也可检测到免疫复合物。免疫复合物的大小、电荷、亲和力、局部血流动力学因素以及肾小球系膜的清除能力影响循环免疫复合物在肾小球内的定位。在弥漫增殖性LN中，沉积的复合物由核抗原（如DNA）和高亲和力补体固定IgG抗体组成。SLE与T细胞的调控缺陷有关，包括细胞毒性和抑制性T细胞数量减少，辅助性T细胞（CD4⁺）增加，T细胞信号转导功能障碍，以及Th1、Th2和Th17细胞因子产生异常；SLE也有B细胞多克隆激活和B细胞耐受缺陷。凋亡机制删除自身反应性B细胞和T细胞克隆的失败可能促进其B细胞扩增，并可能通过与Toll样受体相互作用而触发免疫应答，从而产生自身抗体。这种耐受性缺失的结果是产生了广泛的自身抗体，包括针对核酸、核小体（与带正电组蛋白核心相连的双链DNA）、染色质抗原、细胞核及细胞质核糖核蛋白的抗体。含有与天然抗原相似序列的病毒或细菌肽可能导致“抗原模拟”并刺激自身抗体的产生。经历细胞死亡的中性粒细胞可释放染色质基质网，这些基质网在LN的患者中并未正常降解，并且是浆细胞样树突状细胞呈递和诱导IFN-α的自身抗原的来源。肾小球损伤可能通过不同于免疫复合物沉积的机制而增强，如高血压和凝血异常。抗磷脂抗体的存在，以及伴随的内皮和血小板功能的改变（包括前列环素和其他内皮抗凝因子的减少、纤溶酶原的激活、蛋白C或S的抑制以及血小板聚集的增强），也可能增强肾小球和血管病变。

在一些SLE患者中，起始事件可能是阳离子核抗原如组蛋白局部结合到肾小球毛细血管壁的上皮下区域，随后形成原位免疫复合物。一旦形成肾小球免疫沉积，补体级联被激活，导致补体介导的损伤、促凝因子的激活、白细胞浸润时白细胞Fc受体的激活、蛋白水解酶的释放以及调节肾小球细胞增殖和基质合成的各种细胞因子的产生。

3.抗中性粒细胞胞浆抗体

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）包括肉芽肿性多血管炎（GPA，以前称为Wegener肉芽肿）、显微镜下多血管炎（MPA）及嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA，称Churg-Strauss综合征）。肾局限性ANCA相关性血管炎被认为是第四种病变。尽管ANCA相关性血管炎病因尚不明确，抗髓过氧化物酶ANCA（MPO-ANCA）的发病机制通过MPO-ANCA主动传递的动物模型得到支持，但抗蛋白酶3 ANCA（PR3-ANCA）的致病作用尚未得到有力的证据。此外，最近发现针对某些特定MPO表位的一些MPOANCA亚型与疾病有更好的关联，但是需要用不同于当前常规检测的方法进行检测。在许多ANCA阴性的MPA患者中检测到直接针对MPO分子线性氨基酸序列447-459的特异性ANCA，并且与疾病活动性密切相关。由于测试是基于总血清，所以常规的ANCA试验无法正确地检测这些特定的MPO表位ANCA。有研究表明，必须首先纯化血清免疫球蛋白，以便检测这些特异性MPO表位（ANCAs447-459）。血清因子（可能是铜蓝蛋白的一部分）与这些特异性MPO表位（ANCAs447-459）结合，从而阻止了常规检测。B细胞可能在发病机制中起主要作用，因为它们产生ANCA。中性粒细胞异常、不同T细胞亚型的失衡（Th1、Th2、Th17、CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺T细胞）和/或细胞因子-趋化因子网络的失衡也可能导致或至少参与耐受性断裂，触发自身免疫和/或对内皮细胞具有氧化爆发攻击力。近期研究表明ANCA类型与遗传的相关性最强。

旁路补体途径亦参与发病机制，在MPO-ANCA小鼠模型中阻断旁路补体途径可预防肾脏疾病的发生。最新研究表明，在小鼠模型中，口服C5a受体（C5aR，CD88）阻断剂CCX168，不仅可以预防而且可以局限小鼠模型的血管炎肾脏病变。

目前仍缺乏令人信服的证据来支持PR3-ANCA的致病作用，也很难解释ANCA阴性GPA或MPA。可能的机制包括：①人与鼠PR3的同源性低于MPO。因此更难建立动物模型；②只有小部分ANCA是致病性的，例如只有那些针对一个或几个特定表位的ANCA是致病性的。最近报道，某些MPO-ANCA与肾皮质细胞浆膜中的肝素结合蛋白膜突蛋白（moesin）反应，激活SCG/Kj小鼠的肾小球内皮细胞，从而自发产生MPO-ANCA相关的肾脏疾病。在MPO-ANCA相关性血管炎患者中可检测到具有抗膜突蛋白特异性的ANCA。ANCA的特异性改变和“成熟”对于它们成为致病性也是必要的，包括在鼻黏膜肉芽肿中选择高亲和力的PR3-ANCA，或调节其唾液酸化水平。

在许多GPA和MPA患者中可检测到抗内皮细胞抗体，但是它们是否能引起血管病变或仅仅由于血管损伤而发生仍然存在争论，这些抗内皮细胞自身抗体的精确分子靶标有待进一步鉴定。

4.补体途径异常激活

在肾脏病发病机制中，补体系统参与了自身抗体介导的肾小球肾炎、C3肾小球肾病、非典型溶血性尿毒症综合征、移植肾缺血再灌注损伤和抗体介导的肾移植排斥反应（图7-1-2）。不同的补体调节位点的缺陷或特定成分的缺乏可导致补体相关疾病的各种临床表现并影响其结果。

（1）ANCA相关性血管炎（AAV）：

特点是小血管坏死性炎症，ANCA定向作用于蛋白酶3（PR3）或髓过氧化物酶（MPO）。肾脏是受AAV影响最大的器官。旁路途径参与AAV的发病过程。

（2）膜性肾病（MN）：

主要致病机制是机体产生了针对足细胞抗原（磷脂酶A2受体）的抗体，免疫复合物沉积激活补体，导致足细胞致死性损伤。旁路或凝集素途径可能参与MN的发病过程。

（3）Goodpasture综合征：

是一种罕见病，由针对肺毛细血管基底膜和GBM自身抗体引起的严重疾病。补体系统通过经典途径激活，产生C5a促炎症作用和C5b-9裂解细胞作用，在Goodpasture综合征的肾损伤中发挥作用。

（4）过敏性紫癜性肾炎（HSPN）和IgA肾病：

补体旁路和凝集素途径激活参与了这些疾病的发病机制。

（5）溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）：

是一种以溶血性贫血、血小板减少症和急性肾衰竭为特征的微血管病。典型HUS是由大肠埃希菌（大肠杆菌）或志贺痢疾杆菌感染引起，多见于3岁以下儿童，长期预后良好。然而，10%HUS是家族性或散发性的非典型溶血尿毒症综合征（aHUS），没有任何细菌感染的证据。旁路途径激活调控异常在aHUS发病中发挥重要作用。

（6）膜增生性肾小球肾炎（membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN）：

依据发病机制和免疫荧光发现，可将其分为免疫复合物介导和补体介导的MPGN两大类。后者以补体C3沉积为主称C3肾小球病包括致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）和C3肾小球肾炎两种，其发病机制主要是补体旁路途径的调节异常。

在正常情况下，旁路途径处于平衡状态，由“低速运转”引起基线低水平C3激活。低速运转使C3转化酶形成，随后增加C3裂解和更多的C3转化酶形成，通过正反馈引起C3激活放大。为了防止C3过度激活引起组织损伤，补体系统活性受到多个补体抑制剂的严密调控，其中最重要的液相补体抑制剂是H因子。三种不同机制可导致C3转化酶活性异常增高：①自身抗体，即C3致肾炎因子（C3 nephritic factor，C3NeF）的产生；②缺乏循环抑制剂（如H因子）；③出现抑制H因子的物质。其中最常见的是C3NeF。C3NeF是保护C3转化酶不被H因子解离从而延长10倍半衰期的抗体，导致C3被不停的裂解。由于大多数患者血液中含有C3NeF，因此通常认为这是膜增生性肾小球肾炎，尤其是DDD的主要发病机制。然而，C3NeF并不总是与疾病活动相关，更重要的是，补体水平正常的患者也发生进行性肾损害。

DDD遗传因素相当复杂，与DDD遗传关联度最强的是补体H因子（CFH）基因突变引起H因子缺失或无功能，使C3转化酶活性增加；体内产生抗CFH的自身抗体也可引起C3转化酶活性增加。因此，DDD可继发于遗传因素或后天因素。同样，C3肾小球肾炎也是补体旁路途径调控因子，如CFH、补体I因子（CFI）或补体H因子相关蛋白5（CFHR5）基因突变和/或产生自身抗体导致补体旁路过度激活所致。

单克隆免疫球蛋白在肾小球沉积，通过激活补体旁路途径，可引起膜增生性肾小球肾炎。

（7）感染后肾小球肾炎：

是一种常见肾小球疾病，多数情况下肾功能完全恢复。在少部分患者肾小球肾炎需要较长时间才能缓解，导致持续性血尿和蛋白尿，甚至发展为终末期肾病。在一些持续性血尿和蛋白尿病例中，肾活检发现甚至在没有任何先前感染情况下，也发生了感染后肾小球肾炎。这种“非典型”感染后肾小球肾炎的原因，大多由于补体旁路途径调控的潜在缺陷。这些缺陷包括补体调节蛋白异常或存在C3致肾炎因子。因此，在感染缓解后，补体旁路途径仍然异常激活，导致补体因子持续在肾小球沉积，发生“非典型”感染后肾小球肾炎。

5.单克隆免疫球蛋白沉积

异常蛋白血症是以B细胞克隆性扩增产生过量的免疫球蛋白为特征。单克隆蛋白可以由整个免疫球蛋白分子或其组分组成，可引起肾小球、肾小管和肾血管损伤。

单克隆蛋白引起肾毒性机制有蛋白质沉积、补体激活、细胞因子激活和沉积。沉积是最常见的病变，多见于肾小球如免疫球蛋白相关淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonal immunoglobulin depositon disease，MIDD）、增殖性肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（proliferative glomerular nephritis with monoclonal immunoglobulin deposition，PGNMID）、免疫微管状肾炎、纤维样肾炎以及冷球蛋白血症性肾炎，特别由1型和2型冷球蛋白所致者。沉积物可以有规律排列，如淀粉样蛋白轻链（amyloid light chain，AL）、免疫微管状肾炎和纤维样肾炎；或杂乱无序排列，如PGNMID和MIDD。肾外沉积可发生在免疫球蛋白相关淀粉样变性和MIDD，少见于免疫微管状肾炎和纤维样肾炎。

沉积是管型肾病、冷球蛋白血症和（冷）结晶球蛋白血症损伤的机制。在管型肾病主要在远端小管沉积；在冷球蛋白血症，沉积在肾小球毛细血管内，形成冷球蛋白假血栓。

补体激活和细胞因子激活也是单克隆免疫球蛋白病发病机制。在C3肾小球病患者中，单克隆丙种球蛋白病发生率远远超过正常人群，尤其是大于50岁患者。虽然C3致肾炎因子和抗H因子抗体在一些患者已有报道，其他患者具有补体基因多态性，在大多数患者补体激活机制尚不清楚。补体激活还见于单克隆免疫球蛋白病相关的膜性肾病、PGNMID、免疫微管状肾炎等。细胞因子活化参与POEMS（多发性神经病、内分泌病、器官肿大，单克隆免疫球蛋白病与皮肤改变综合征）的肾脏损害。

6.细胞免疫

CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞具有各种αβT细胞受体，能够识别种类繁多的抗原多肽。CD4⁺T细胞协调适应性免疫，分化为亚群，指导免疫反应的后续部分。这些亚群虽然不是绝对的，但可以通过其标志性细胞因子、转录因子以及趋化因子受体来确定。在肾小球疾病中，T辅助细胞促进T细胞依赖性抗体的产生。相比之下，Th1和Th17细胞识别肾小球固有或植入的抗原，作为肾小球损伤的局部效应器，参与实验性快速进展性肾小球肾炎的发病。Th1细胞特别与巨噬细胞活化有关，Th17细胞与中性粒细胞募集和活化有关。从时序上看，Th17细胞在免疫反应中作用较早，并随着时间的推移转化为混合的Th1/Th17或Th1表型。Th2细胞辅助嗜酸性粒细胞，在变应性间质性肾炎发病中起重要作用。CD8⁺细胞具有细胞毒性，杀死表达同源肽的MHCⅠ类细胞，但也分泌细胞因子促进炎性反应。

7.药物诱导的自身免疫

药物是肾小管间质损害的重要原因，药物亦可导致肾小球损伤。其机制包括：①直接细胞毒性；②药物诱导的免疫反应。

血栓性微血管病（thrombotic micro-angiopathy，TMA）是一种严重全身性和肾实质的内皮损伤，药物通过多种机制损伤内皮细胞，包括药物直接诱导的内皮损伤、诱导抗ADAMTS-13的自身抗体和抗血小板抗体。在少数患者中，ADAMTS-13缺乏或补体H因子突变，是药物引起TMA的触发剂。另外，通过抑制血管内皮细胞生长因子通路干扰血管生成可能是药物诱导TMA最常见的原因。

药物诱发足细胞病可在多种情况下发生。IFN治疗与足细胞损伤相关，足细胞损伤可表现为肾病综合征和组织学病变。高剂量帕米膦酸二钠可引起细胞能量代谢受损、细胞骨架破坏或细胞信号改变直接损伤足细胞。MCD是非甾体抗炎药引起的最常见肾小球病变，可能由于花生四烯酸代谢物改变免疫功能和促进足细胞损伤。

自从1945年磺胺嘧啶相关的狼疮样症状首次被描述以来，已报道某些药物干扰免疫系统并诱发一系列自身免疫疾病，称为药物诱导自身免疫性疾病（drug induced autoimmunity，DIA），如系统性红斑狼疮（SLE）。在这些药物中，普鲁卡因胺和肼屈嗪被认为诱发狼疮发生的风险最高，而奎尼丁具有中等风险。最近发现，药物诱发的狼疮与生物调节剂如肿瘤坏死因子-α抑制剂和细胞因子的使用有关。除了狼疮外，其他主要的自身免疫性疾病如血管炎和关节炎也与药物有关。

二、非免疫性肾小球疾病发病机制

（一）血流动力学改变

血压显著升高导致肾小球血流动力学异常是引起高血压肾损害的主要机制，包括良性肾小动脉硬化和恶性高血压肾损害。

1.正常肾小球血流动力学调节

正常情况下，机体可以通过自动调节机制保护肾脏免受系统性血压增高所导致的损害，与血流动力学密切相关的调控机制为肾脏的肌源性机制，在一定肾灌流压阈值范围内（80～180mmHg）肾脏可通过肌源性机制维持其血流量的稳定，但是超过这一调节阈值范围后，高血压将会引起肾小球前血管结构和功能异常。

2.良性肾小动脉硬化

在良性肾小动脉硬化中，肾脏肌源性调节机制受损，导致部分肾小球入球动脉扩张，升高的血压直接传递入肾小球，引起肾小球内高压力、高灌注及高滤过；另一部分肾小球由于血管收缩引起肾小球低灌注和缺血。肾小球内高压可引起肾小球毛细血管拉伸，基底膜增厚，蛋白滤过增加以及足细胞损伤，导致肾小球硬化；肾小球内高压或缺血，又可以刺激球旁细胞肾素释放增加，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS），进一步加重肾脏损害。

3.恶性高血压

上述机制基础上还可导致内皮功能紊乱及氧化应激反应，引起肾血管进一步收缩和损伤、脂质过氧化和炎症反应等，最终引起肾小球硬化和肾间质纤维化，使肾功能急剧下降。

4.高血压肾损害的主要机制

高血压肾病是发达国家和发展中国家终末期肾病（ESRD）的重要原因。高血压引起的肾损伤反应以肾纤维化、肾小管肥大和肾小球改变为特征。肾内血流动力学失调从根本上触发纤维化瘢痕形成和肾功能最终丧失。高血压性肾纤维化是一个复杂的过程，涉及多种病理性瘢痕形成过程，如细胞外基质（ECM）组装、锚定或降解失调、炎性细胞因子形成、肾小管上皮再生失败、微血管稀疏和成纤维细胞活化。此外，上皮细胞-间质转分化（EMT）也被认为是肾纤维化的一种替代机制，许多研究支持此种观点，即常驻上皮细胞可能去分化通过EMT过程形成成纤维细胞样表型。

在RAAS中，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）被认为是高血压和高血压肾病的重要介质。肾内AngⅡ的水平比循环AngⅡ大约高一千倍。AngⅡ的大多数有害作用被认为是由AngⅡ 1型（AT1）受体介导的，诱导多种生物学效应，包括细胞骨架重塑、细胞外基质生成、炎症反应、巨噬细胞浸润、成纤维细胞增殖、肾小管上皮细胞分化和凋亡，所有这些因素相互作用，最终导致高血压和肾纤维化。

大量研究证实，氧化应激参与了炎症、内皮功能障碍、组织损伤和肾纤维化相关的高血压肾病。过量的肾脏氧化应激导致肾损害和高血压，抗氧化剂可逆转氧化应激，降低血压和相关的肾损害。NADPH氧化酶是活性氧产生的主要酶。PPARγ激动剂抗纤维化作用与线粒体活性氧（reactive oxygen species，ROS）的减少有关。厄贝沙坦的应用可激活PPARγ，改善盐敏感性高血压小鼠肾纤维化、肾小球损伤、EMT和氧化应激。

免疫反应亦参与了高血压肾纤维化。在高血压时，树突状细胞中ROS过度产生引起花生四烯酸氧化和异缩酮形成。树突状细胞高表达共刺激分子（CD80/B7-1、CD86/B7-2）使T细胞活化，产生和释放白细胞介素-1β（IL-1β）和干扰素γ（IFN-γ）等特异性细胞因子。这些释放的细胞因子促进血管紧张素原的产生，血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）通过肾内血管紧张素转换酶转化为AngⅡ。AngⅡ上调近端和远端小管中的氯化钠联合转运蛋白（NCC）等转运通道。在盐和水潴留情况下，T细胞的激活也会触发肾活性氧的产生，肾损伤和纤维化。

对人高血压肾硬化活检的微小RNA（miRNA）分析显示miR-141、miR-192、miR-200a、miR-200b、miR-205和miR-429的水平显著升高。ACE抑制剂下调miR-324-3p，可抑制高血压大鼠肾损害，肾间质纤维化程度减轻。

（二）代谢异常

1.糖代谢异常

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发病机制涉及遗传因素、高血糖造成的代谢紊乱、血流动力学改变、氧化应激、天然免疫与炎症、自噬及非编码RNA等方面。目前认为糖尿病中的肾脏损害主要是由于代谢因素和血液动力学异常相互作用并通过多条信号转导通路导致的结果。

（1）遗传因素：

血管紧张素Ⅱ受体1型（AGTR1）A1166C、内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）G894T、TCF7L2基因rs7903146和MTHFR C677T多态性（rs1801133）、触珠蛋白（haptoglobin，Hp）1-1和2-2基因型都与糖尿病肾病的易感性相关。

（2）高血糖造成的代谢紊乱：

在慢性高血糖状态，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）的生成，导致MAPK通路、NF-κB通路、Ras通路、Rac/Cdc42通路、多元醇通路、蛋白激酶C（PKC）的激活，引起活性氧自由基产生、蛋白尿、基底膜增厚，GFR降低、肾小球硬化。高血糖可导致抗氧化酶的糖基化，使超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等多种抗氧化酶活性显著下降，削弱了机体清除氧自由基的能力，导致肾脏组织炎症状态及线粒体依赖性细胞凋亡。

（3）血流动力学改变：

AngⅡ水平上升，肾小球毛细血管内高压，导致肾小球损伤；AngⅡ可诱导ERK1/2信号通路激活，引起足细胞凋亡和以剂量依赖性方式产生Ⅰ型胶原和纤连蛋白，AngⅡ还可通过激活Smad2依赖性转化生长因子-β1（TGF-β1）途径帮助肾小球系膜细胞产生细胞外基质蛋白和纤连蛋白，导致严重的肾小管间质纤维化。

（4）免疫与炎症：

在DN个体血浆中IL-1、IL-6、TNF-α、MCP-1等炎性细胞因子和CTGF、TGF-β等生长因子处于较高水平。同时CC基序趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）、CCL5、CXC基序趋化因子配体10（C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10）、CXCL2等趋化因子升高，募集更多的炎性单核细胞到肾脏中，造成肾功能损害。高循环水平的葡萄糖和AGEs可刺激肾小管上皮细胞中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，而ICAM-1和MCP-1又可促进巨噬细胞向肾脏募集，被募集到肾脏的巨噬细胞向促炎症表型M1型极化，TNF-α、IL-18、IL-1β和IFN-γ等促炎症细胞因子、ROS的产生增加，加速肾功能损害。在DN患者的肾活组织检查中观察到中性粒细胞浸润显著增加，中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）增加，升高的NLR与CRP升高及微量白蛋白尿和GFR下降有关，提示NLR是一种新型的炎症标志物。浸润的中性粒细胞可以释放酶和核物质，形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），NETs结构上含有大量ROS，可诱导肾脏的氧化应激，造成肾组织损伤。天然免疫组成成分Toll样受体（Toll-like receptor，TLRs）和Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎性体与调节炎性反应和DN发病密切相关。TLR2通过MyD88依赖性信号传导途径，而TLR4通过MyD88依赖性和非依赖性途径激活NF-κB，从而启动IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和MCP-1等表达，同时也促进了趋化因子的释放和巨噬细胞的浸润。高糖诱导的NLRP3炎性体激活是由Syk/JNK活化介导，Syk/JNK/NLRP3信号通路可能在DN的发病机制中起重要作用。NLRP3炎性体也可诱导ERK和p38MAPK等重要信号分子的磷酸化，上调IL-1β和IL-18等表达，诱导足细胞损伤。在糖尿病肾脏中可发现核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2，NOD2）表达增加，并且在NOD2缺陷型糖尿病小鼠中足细胞损伤、白蛋白尿和系膜扩张减少，IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1和ICAM-1等炎症分子的产生也减少。

（5）非编码RNA：

miRNA的失调可能导致足细胞稳态的破坏和EMT，以及与纤维化和肾小球功能障碍相关的ECM蛋白的积累。研究较多的有miR-192、miR-21、miR-200家族、miR-29家族、miR-23b和miR-30家族。此外，糖尿病高糖等状态会调节长非编码RNA水平。PVT1，LNCMGC，CYP4B1-P1-001，MALAT1及MIAT等水平失调影响到ECM平衡和炎症调节。

2.脂代谢异常

肥胖和高脂血症是CKD的常见独立危险因素，提示脂质在肾实质累积对肾功能有害。非酯化脂肪酸（又称游离脂肪酸，FFA）对肾脏尤其有害。多种因素导致其在非脂肪组织细胞内累积包括高脂饮食，脂肪酸细胞摄入系统过度表达（如CD36受体和脂肪酸转运蛋白），及脂肪酸β氧化减低。游离脂肪酸过量可以通过多种机制损害足细胞、近端小管上皮细胞及小管间质组织，特别是增加活性氧自由基的产生和脂质氧化、促进线粒体损伤和组织炎症等，都可以导致肾小球和肾小管的损害。

CD36是介导氧化LDL（ox-LDL）摄取的多功能跨膜糖蛋白，也是肾脏主要的脂肪酸摄取系统，在CKD的发生发展中起着重要作用。在肾损害患者中发现较高的肾CD36水平。CKD并糖尿病肾病患者肾脏CD36表达水平较高且与肾脏脂质异常积聚相关。慢性炎症是肥胖症的一个特征，已知可诱导CD36的表达，从而加重肾脏损伤，加速疾病的进展。CD36在肾小管上皮细胞、足细胞、系膜细胞、微血管内皮细胞和间质巨噬细胞中高表达。在巨噬细胞中，CD36水平与细胞内ox-LDL水平相关。ox-LDL被代谢为9-羟基十八碳烯酸和13-十八碳烯酸，激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），这是脂肪生成的一个转录因子。PPARγ激活还通过反式激活CD36基因启动子，从而增加CD36的表达，产生正反馈。在足细胞中，CD36介导的棕榈酸摄取导致活性氧水平、线粒体膜电位去极化、ATP消耗和凋亡途径激活的剂量依赖性增加。除了氧化低密度脂蛋白外，CD36还可以识别高级氧化蛋白产物（AOPPS）和晚期糖基化终末产物（AGEs），后者被公认为促进炎症和动脉粥样硬化的物质。CD36还可以与Na⁺/K⁺-ATPase相互作用和促进炎症和氧化应激通过结合多种循环配体（例如，强心甾体）。这些配体中的几种通过高脂饮食增加，增强了近端小管细胞和巨噬细胞之间的CD36/Na⁺/K⁺ ATPase依赖性炎症旁分泌循环，从而促进慢性炎症、氧化应激和肾脏功能障碍的纤维化发展。

（三）肿瘤

肿瘤患者是急性肾损伤和慢性肾脏病发生的高危群体，主要原因包括代谢紊乱如高钙和高尿酸，恶性肿瘤细胞在肾脏的浸润，化疗及其他肾毒性药物的使用，肿瘤溶解综合征，感染及脓毒血症，原发性血栓性微血管病，造血干细胞移植和恶性肿瘤的直接影响等。

肿瘤相关的肾小球病变（如淀粉样变、轻链或免疫球蛋白沉积病、MPGN、C3肾小球病、局灶节段性GN，纤维状和免疫触须样GN及血栓性微血管病）可由药物（如帕米膦酸钠、干扰素、抗血管生成药、钙调磷酸酶抑制剂、丝裂霉素C、吉西他滨、抗血管生成药）、全身照射（TBI）及移植物抗宿主病（GVHD）等诱发。引起近端肾小管损伤的常见药物有顺铂、对比剂及双膦酸盐等。引起远端肾小管损伤的原因有副蛋白管型肾病及甲氨蝶呤沉淀（结晶性肾病）。肾小管间质损伤则常见于酪氨酸激酶抑制剂（包括BRAF抑制剂）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，后者为抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1单抗。

（四）感染

感染性肾脏疾病的范围广泛，导致肾损伤的机制也不尽相同。致病微生物可以通过直接入侵肾脏造成细胞损伤如化脓性感染、结核病、钩端螺旋体病和线虫感染等。感染也可能通过涉及微生物的免疫机制影响肾脏，如导致产生循环或原位免疫复合物的抗原，诱发细菌或病毒性肾小球肾炎，或引起先天性和细胞免疫紊乱，诱发感染性肾小球肾炎（IRGN）。肾损伤也可能是脓毒症相关多器官衰竭的一部分，即全身炎症反应综合征伴细胞因子表达异常、血流动力学紊乱、溶血、横纹肌溶解症和肝肾综合征。值得注意的是，不能低估用于治疗感染的抗菌药物的肾毒性作用，在许多情况下它可能是肾损伤的唯一或主要原因。

例如人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性肾病（HIVAN），目前实验室证据支持HIV-1对肾实质细胞的直接感染是主要致病因素。通过原位杂交方法，在肾小管上皮细胞，肾小球上皮细胞和间质白细胞中检测到HIV-1 RNA。肾上皮细胞可能是HIV的重要储存库，因为HIV RNA在患者的肾脏可以找到，但是在外周血中无法检测到病毒。塌陷性肾小球损伤与足细胞增殖和去分化有关。两种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（调节细胞周期）p27和p57的表达在HIVAN活检组织中下调，而另一种抑制剂p21表达上调。研究已经发现了产生这些变化所需的特定HIV基因。nef基因在HIV诱导的足细胞改变和HIVAN的一个小鼠模型中是必不可少的。而nef基因和vpr基因在引发足细胞功能障碍和进行性肾小球硬化中似乎具有协同作用。vpr基因具有G2细胞周期停滞和诱导细胞凋亡的作用。足细胞的一些其他异常与其未成熟的表型和随后的功能丧失有关，视黄酸（一种重要的分化因子）的合成受损，与视黄醇脱氢酶的表达降低有关；端粒酶蛋白TERT在HIVAN足细胞中的表达增加，TERT可上调Wnt通路，这也与足细胞的去分化有关，因此抑制TERT或Wnt信号传导通路可改善足细胞病变。

（五）变性性疾病

淀粉样变性是一组相对少见的疾病，其特征在于由蛋白质的异常折叠引起的不溶性纤维在细胞外沉积。刚果红染色在偏振光下观察时，呈特征性的苹果绿双折光。电镜显示随机取向、无分支的淀粉样纤维丝（平均直径为8～10nm）。最常见的两种肾脏淀粉样变性类型是Ig来源的淀粉样变性（占肾脏淀粉样变性的绝大部分，约85.9%）和源自血清淀粉样蛋白A（SAA）的反应性AA淀粉样变性（约占7%），AA型淀粉样变通常与慢性炎症状况相关。Ig来源的淀粉样变性可分为三个亚型，即轻链（AL）、重链（AH）以及重链和轻链淀粉样变性（AHL），其中AL型淀粉样变性最为常见。AL型淀粉样变性可能发病机制包括：①致病性自由轻链（FLC）存在时，系膜细胞会像巨噬细胞一样发生“变形”，并积极参加淀粉样蛋白纤维的产生；②系膜细胞对FLC发生内吞作用后，溶酶体对其进行不完全蛋白水解过程，产生淀粉样蛋白纤维，蛋白纤维被挤压到细胞外间隙并积聚，破坏正常的肾小球系膜；③基质金属蛋白酶（MMPs）可能在基质破坏中发挥了致病性作用；④血清淀粉样P成分（SAP）、葡萄氨基葡聚糖、载脂蛋白E和J等辅因子也与AL淀粉样变性有关；⑤SAP可通过钙离子调节通路结合淀粉样蛋白纤维的决定因子，促进其对吞噬细胞蛋白酶解的稳定性和抵抗性。

（六）药物/化合物

药物被广泛认为是小管间质性损伤的“病因”，但是药物相关性肾小球损伤却很少被关注和提及，随着各种化学药品和新型生物制剂的不断问世以及某些药物的滥用，药物性肾损伤的发生率不断增高，越来越多的文献报道已经开始强调药物诱导的肾小球损害。

1.足细胞损伤

药物诱导的足细胞病可在多种情况下发生。干扰素治疗与足细胞损伤相关，可以表现为肾病综合征以及组织学损伤，包括微小病变或FSGS；FSGS呈现塌陷型与非塌陷型的多样变化。高剂量的帕米膦酸二钠可通过抑制细胞内的甲羟戊酸途径，损害细胞能量，破坏细胞骨架的组装，或者改变细胞信号转导及细胞凋亡来引起直接的足细胞损伤。慢性锂暴露，尽管主要与肾小管间质损伤有关，但是也与微小病变有关，较少与FSGS有关。尽管有假说认为这可能与带正电荷的锂与带负电荷的肾小球基底膜相互作用以及锂导致的淋巴细胞趋化因子的释放进而改变肾小球滤过膜屏障有关，但其确切机制尚不清楚。非甾体抗炎药（NSAIDs）可引起多种肾脏综合征。微小病变是NASAIDs导致的最常见肾小球损伤，这可能是因为将花生四烯酸的代谢产物分流到了改变免疫功能以及促进足细胞损伤的通路上。使用雷帕霉素治疗的患者可出现蛋白尿（有时也是肾病范围的），在病理切片上可以看到典型的FSGS损害。雄激素类的合成类固醇经常被举重运动员以及健身者滥用，在暴露于这些药物患者的疾病进程中，塌陷型和非塌陷型FSGS都可能出现，临床表现为肾性蛋白尿和急性肾损伤。

2.内皮细胞损伤

血栓性微血管病（TMA）是内皮损伤比较严重的一种形式。最常见的相关药物包括抗血管生成药物、化疗药物、干扰素、抗血小板药物（噻吩并吡啶）、钙调磷酸酶抑制剂和奎宁。这些药物促进这种类型的内皮细胞损伤通过多种不同的机制，包括药物诱导的血管内皮损伤，诱导自身抗ADAMTS-13抗体以及抗血小板抗体。在一小部分ADAMTS-13缺陷或补体H因子突变的患者中，这些药物的使用成为揭开TMA“面纱”的关键。最终通过抑制血管内皮生长因子途径干扰血管的再生可能是TMA最常见的药物诱导机制。

3.系膜细胞损伤

特发性结节性肾小球硬化症被认为与吸烟相关。其发病机制可能为吸烟引发机体的氧化应激反应、晚期糖基化终末产物（AGEs）增加，而AGEs与其受体RAGE的相互作用增加又会促进氧化应激，共同导致PDGF、TGF-β以及IGF-R表达增多，蛋白交联增加，引起ECM过度累积，导致结节性肾小球硬化。此外吸烟还可导致交感神经的神经兴奋性增强，慢性阻塞性肺疾病乏氧以及尼古丁与内皮细胞的乙酰胆碱受体反应，在引发高血压，GFR下降的同时，导致结节性肾小球硬化。

（七）氧化应激

越来越多的证据显示，活性氧（ROS）的过量产生是链接肾脏代谢途径改变和血液动力学异常的关键物质。过表达的ROS触发了肾脏的炎症和纤维化，通过促进脂质过氧化作用，DNA损伤，蛋白修饰以及线粒体功能障碍等导致组织损伤。高血糖诱导的ROS可刺激炎症细胞（巨噬细胞，T细胞等）的募集，炎症细胞因子（MCP-1，TNF-α，IL1，IL-6等）、以及转录因子（NF-κB）的产生，介导肾脏炎症的产生，参与糖尿病肾病的发生和发展。此外增加的ROS可刺激产细胞外基质（ECM）细胞的募集，多种生长因子和细胞因子的产生，如TGF-β1，CTGF，血小板衍生生长因子以及血管内皮生长因子（VEGF），导致ECM的过度累积，同时上调纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，减少ECM的降解，介导肾脏的纤维化和硬化。

（八）遗传

随着分子遗传学和相关技术的不断进步与发展，我们对遗传性肾病也有了更深入的了解，目前认为，涉及肾脏疾病的基因异常主要包括三大类：染色体、单基因、多因子/多基因异常。

1.染色体异常和拷贝数变异

染色体畸形或异倍体是指基因量的异常，可以是整个染色体的单体型或三体型，也可以是由于缺失及复制导致的部分单体型或三体型。通常伴有综合征或畸形特点，生长问题，出生缺陷和发育障碍。例如染色体17q12的微缺失伴随HNF1B基因的缺失或者该基因的突变是结构性肾脏异常的原因。

2.单基因异常

由单个基因突变导致的基因异常，其典型遗传的模式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传以及X连锁遗传。常见的单基因肾小球遗传肾病有Alport综合征、薄基底膜肾病、激素抵抗型肾病综合征、特纳-卡斯综合征、德尼-德拉什综合征（Denys-Drash syndrome）和弗雷泽综合征（Frasier syndrome）等。

3.多因子/多基因异常

由多基因敏感性或基因-环境相互作用引起的状况被称为复杂或多因子异常。例如ZIC3和FOXF1基因的突变与椎体、肛门、心脏、气管-食管、肾脏和肢体缺陷有关，这一组出生缺陷称为VACTERL联合征。

4.遗传基因不明

如Galloway-Mowat综合征和IgA肾病。1968年首次报道了Galloway-Mowat综合征，之后有超过50个病例被报道，这种疾病通常在出生后的4个月内诊断为肾病综合征，并且伴有激素抵抗，很快进展至ESRD，但是目前为止还没有鉴定出任何致病基因。而IgA肾病作为最常见的肾小球肾炎类型，约有15%～20%的IgA肾病家系具有遗传性，GWAS研究已经确定了多个IgA肾病基因座，但尚未找到任何有因果关系的基因变异。

三、肾小球疾病发病机制中的信号通路

肾小球疾病的发病机制复杂多样，但是无论哪种发病机制，致病因素都需要通过多种信号转导通路，将异常信号或致病信息传递下去，最终作用于靶目标，导致疾病的发生和进展。以糖尿病肾病（DN）为例，从高血糖状态到引发肾脏疾病，涉及多条信号转导通路。

（一）MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）超家族成员可以分为四个亚族：细胞外信号调节激酶（ERK1/2），c-Jun氨基末端激酶（JNK1/2/3）又被称为应激活化蛋白激酶SAPK，p38丝裂原活化激酶（p38MAPK）和ERK5/BMK1。

1.p38MAPK信号通路

高血糖可导致p38MAPK的磷酸化及活化，活化的p38MAPK可以磷酸化部分转录因子包括cAMP反应元件结合蛋白，激活肌细胞增强因子-2C（myocyte enhancer factor，MEF-2C），转录因子-1（activating transcription factor-1，ATF-1）和ATF-2，进而调节纤连蛋白（fibronectin，FN）的转录以及蛋白的积聚，p38MAPK信号通路下游分子的改变又可以激活RAAS，诱导ECM的产生，增加ROS以及诱导生长细胞因子的释放，最终导致细胞肥大，系膜和足细胞的细胞凋亡。p38MAPK的活化还可引发TGF-β的过表达，加速ECM的蓄积，导致肾小球硬化和间质纤维化。此外MEF-2C和ATF-2表达的增加可显著上调TNF-α和IL-β的表达，进而引发IL-6和IL-8的释放，促进DN的发展。

2.ERK信号通路

高糖及高糖诱导的ROS状态等可激活ERK信号通路，ERK活化后可激活RAAS，通过一系列机制导致肾脏细胞损伤。如引起肾小球高压导致肾脏损伤，活化肾脏纤维母细胞向肌成纤维细胞转化，刺激趋化因子和骨调素的产生，促进TGF-β的表达，引发氧化应激，通过这些机制可导致肾脏的炎症状态，刺激血管和系膜细胞（mesangial cells，MCs）的增生与肥大，促进DN的进展。

3.JNK/SAPK信号通路

在糖尿病患者及相关动物模型中均发现JNK/SAPK信号通路的活化，JNKs活化后磷酸化c-Jun蛋白，进而调节激活蛋白1的转录和表达，最终引发胰岛素抵抗，胰岛素缺乏及高糖血症，促进DN的发生和发展。

（二）TGF-β信号通路

TGF-β是一种促细胞肥大和纤维化细胞因子，广泛分布于各种组织器官中，在许多细胞信号转导过程中发挥关键作用。早有研究发现在高糖条件下培养的肾脏细胞以及db/db小鼠模型的肾脏组织中TGF-β表达上调。TGF-β信号通路激活后，可通过Smad依赖和非Smad依赖途径以自分泌或旁分泌的形式参与到多种生理和病理活动中，如肾脏炎症，细胞外基质（ECM）积聚，肾脏肥大以及肾小球硬化和纤维化。

（三）RhoA/ROCK信号通路

高糖血症及糖尿病状态可以活化PKC，而PKCkeyi导致RhoA的激活，此外高糖诱导产生的ROS同样可以导致RhoA活化，RhoA活化后在肾脏皮质激活ROCK，形成完整的信号通路，促进线粒体自噬，蛋白尿产生和足细胞凋亡。此外，增加的RhoA易位至暴露于高糖的肾皮质细胞和MCs会降低肾小球的渗透性，破坏肾脏血流动力学，加剧代谢性肾小球硬化。RhoA/ROCK信号通路还可以调节HG活化的NF-κB和Ang-Ⅱ通路，进而调控相关炎症因子，如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和TGF-β1在MCs中显著增加，导致FN的积聚，加速肾脏纤维化与DN的进展。

（四）NF-κB信号通路

NF-κB信号通路可分为经典和非经典通路，有研究发现活化的NF-κB易位至细胞核并促进靶基因的表达，包括其下游炎症介质，如TNF-α，iNOS，TGF-β1，IL-1β和ICAM-1，进而诱导持续且强烈的炎症反应，导致过量FN的产生和ECM的积聚，刺激MCs增殖，导致肾小球硬化和DN的进展。

（五）Wnt信号通路

Wnt信号传导通路是一类高度保守的信号转导通路，它通过指导细胞极化，调节分支形态发生以及协调增殖来改变细胞“命运”。Wnt信号传导通路由至少两种不同的途径组成：经典Wnt通路和非经典Wnt通路。高糖刺激下肾小球MCs中的Wnt4和Wnt5a mRNA表达受到抑制，导致Wnt的下调和细胞内信号的激活，进而提高GSK-3β酶的活性。形成的β-catenin降解复合物（包含Axin，APC，CK1，PERK和GSK3）可促β-catenin氨基端磷酸化，从而导致泛素介导的β-catenin蛋白酶体降解并使其保持细胞内低水平。下调的核β-catenin减少了双向转录因子β-cat/TCF的形成，导致TGF-β表达和FN基因增强，从而增加ECM基因表达，引发ECM过量积聚，最终导致肾小球系膜扩张和纤维化，糖尿病肾脏进行性纤维化和糖尿病肾小球硬化。目前认为，最具特征性的非经典Wnt通路是Wnt-Ca²⁺通路和平面细胞极性（PCP）通路。Wnt-Ca²⁺通路参与糖尿病肾病，炎症及神经退行性疾病的发生和发展，同时也参与经典Wnt通路的调节，而PCP通路调节脊椎动物形态发生过程中的细胞极性。

（六）JAK-STAT信号转导通路

Janus酪氨酸激酶家族和信号转导及转录激活因子是一类重要的信号通路，参与许多细胞生命活动的调节。在高糖条件下，生长因子、细胞因子、Ang-Ⅱ及增加的ROS等均可能成为Jak/Stat信号通路的主要激活因子。激活后，JAK-2 mRNA水平显著增加，并且通过自身磷酸化的活化形式增强Jak-2的表达。一旦被激活，JAKs及其随后的酪氨酸和丝氨酸磷酸化，激活其他下游转录因子，包括STAT家族。此外，该途径对细胞因子TGF-β、IV胶原和FN的产生以及ECM的积聚具有重要作用，进而导致肾小球系膜扩张和纤维化，肾小管间质纤维化和肾功能下降，这些都可促进DN的发生和发展。

（七）其他

在DN中还涉及除上述信号转导通路以外的其他多条信号转导通路，如DAG/PKC信号转导通路，PI3K/AKT信号转导通路，mTOR信号转导通路，TGF-β1/Smad信号转动通路，Polyol通路等。

无论是哪种信号转导通路，在导致肾小球疾病的过程中都不是独立存在发挥作用的，不同的信号转导通路之间存在着“串话”（crosstalk），共同交织形成一个庞大而复杂的信号网络，对细胞的各项生命活动进行着精密的调控，最终导致疾病的发生和发展。

（杨　林　杨　明　梅长林）