第9章 局灶节段性肾小球硬化
第1节 概述
局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是一种病理诊断术语，病理特征为局灶、节段分布的肾小球硬化及足细胞病变；由原发或继发性病因引起的一种临床病理综合征。FSGS以肾小球损伤为组织学特征，足细胞病变为主要的发病机制。根据哥伦比亚分型将其形态学分为五型。临床表现为中度至重度蛋白尿。该病预后不良，大多数病例进入终末期肾病。
一、历史
1925年，Fahr在研究脂质肾病时首次描述了局灶节段性肾小球透明样变和毛细血管袢皱缩。1957年，Rich对死于肾病综合征的儿童进行尸检，描述了肾髓质旁肾小球硬化。20世纪70年代，国际儿童肾脏病研究组（International Study of Kidney Disease in Children，ISKDC）正式将FSGS列为一种独立的病理类型。20世纪80年代，Weiss报道塌陷型FSGS，之后发现此种FSGS是人免疫缺陷病毒相关性肾病（HIVAN）的主要病理类型。
二、流行病学
（一）发病率
FSGS发病率主要依据肾活检结果、透析登记以及人口统计学资料。FSGS发病率各国不尽相同。1984—1995年美国儿童FSGS发病率为0.5/10万。澳大利亚研究发现，1995—1997年成人FSGS发病率为2.15/10万。我国尚缺乏儿童和成人FSGS发病率资料。
（二）在肾活检及肾病综合征中的占比
FSGS在肾活检中所占比例世界各地报道不一。美国成人FSGS约占肾活检10%～30%，法国5～60岁人群FSGS占肾活检47.0%。我国成人FSGS占肾活检3.3%～18.5%。以上资料表明FSGS是一种常见的原发性肾小球疾病。
FSGS临床表现为肾病综合征。我国成人FSGS占原发性肾病综合征病因6.33%；日本成人FSGS占原发性肾病综合征病因11.8%；美国1976—1979年成人FSGS占原发性肾病综合征病因15%，而1995—1997年则达到35%，成为原发性肾病综合征最常见病因。以上研究发现FSGS在原发性肾病综合征中构成比呈增加趋势。
（三）人口学特征
人口学特征对FSGS流行率的影响：
①年龄：FSGS可发生于各个年龄段。美国儿童6岁之前FSGS在原发性肾病综合征中的构成比<10%，青少年占20%～50%，45岁以上人群FSGS发病率更高。在欧洲，16～45岁人群是FSGS好发年龄段。我国学龄儿童中FSGS多见。②种族：任何种族人群均可患病，但美国黑种人FSGS发病率高于白种人和亚裔，发生终末期肾病风险也比白种人和亚裔高4倍。③性别：男性FSGS患病率比女性高1.5～2.0倍，病情更严重，这可能与雌激素对肾脏保护作用有关。
三、病因学分类
引起FSGS病因复杂，可分为以下几类。
（一）原发性或特发性
（二）继发性
1.家族遗传性基因突变
如NPHS1、NPHS2、PLCE1、INF2、ACTN4、TRPC6、CD2AP、WT1等基因致病突变。
2.感染
HIV，细小病毒B19，巨细胞病毒（CMV），HCV，结核杆菌，丝虫病，血吸虫等感染。
3.药物诱导
干扰素α，干扰素β，锂，二磷酸盐，海洛因，钙调磷酸酶抑制剂，雷帕霉素等药物。
4.结构、功能适应性改变
（1）先天性肾单位缺陷：
单侧肾发育不良，肾单位稀少巨大症等。
（2）获得性肾单位丢失：
反流性肾病，瘢痕组织引起肾单位减少。
（3）代谢需求增加：
肥胖症，滥用类固醇激素，肢端肥大症，发绀型先天性心脏病，糖尿病，子痫前期，糖原贮积症。
四、病理
此处只描述FSGS病理改变的一般特征，详细描述见之后各节。
（一）光镜
1.肾小球
肾活检取到的肾小球中多数形态大致正常，少数肾小球有病变（<50%，局灶）；在FSGS早期，病变常从皮髓交界处（髓旁）肾小球开始。个别有病变的肾小球中可见一个节段性的毛细血管袢基质增多，系膜区扩大，毛细血管腔闭塞，细胞减少，形成节段性病变灶，并与球囊壁粘连。PAS染色阳性，但没有玻璃样变（图9-1-1）。以后病变发展，节段病灶中细胞消失，形成完全伊红均质的硬化灶，部分硬化灶中常有圆滴状强嗜复红的均质玻璃样变渗出物（图9-1-2）。病变未累及的肾小球可出现体积增大，这是节段性硬化的早期表现。因此在没有取到皮髓交界处肾小球时，如发现肾小球肥大，提示FSGS诊断。由于肾穿刺组织的局限性，一个仅10个左右肾小球的切片中，约35%的概率找不到节段性硬化灶。因此即使只发现一个肾小球呈节段性硬化也足以支持FSGS诊断。依据病变的不同进程，还可见数量不等的球性硬化肾小球。
图9-1-1 局灶节段性肾小球硬化
注：A.早期病变，肾小球节段基质增多，毛细血管袢与球囊壁粘连（箭头处），足细胞肿胀泡沫状（HE×400）；B.肾小球节段硬化灶，PAS染色阳性（PAS×400）。
图9-1-2 局灶节段性肾小球硬化
注：A.肾小球节段性无细胞硬化灶形成，与球囊壁粘连（HE×400）；B.肾小球节段硬化灶与球囊壁粘连，有强嗜伊红玻璃样变的蛋白渗出（HE×400）。
2.肾小管
肾小管上皮细胞含有PAS染色阳性的重吸收小滴，这是由于肾小球滤出的蛋白质被肾小管重吸收增多所致。在FSGS早期，可见灶性肾小管萎缩，萎缩肾小管基底膜增厚，伴有间质灶性炎症细胞浸润。在FSGS晚期，肾小管萎缩更明显，间质炎症及纤维组织增生。
3.血管
小动脉常有管壁增厚，内膜增生纤维化。有时入球小动脉可以有管壁玻璃变，这可能与继发性高血压肾损害有关，但不能作为硬化（如门周型FSGS中）的证据。
（二）免疫荧光
在硬化区或系膜基质增多区有IgM阳性，伴或不伴有C3阳性，没有硬化的肾小球多阴性，有时在系膜区有IgM、C3弱阳性（图9-1-3A）。IgM阳性主要是血浆免疫球蛋白沉积，一般不认为是免疫复合物形成。
（三）电镜
节段性硬化灶主要为大量基质增多，系膜区扩大，边缘常有致密性团块状的蛋白质渗出物沉积。未硬化区尚保留毛细血管袢上皮细胞足突形成广泛的融合，与微小病变肾病电镜改变相似。继发性FSGS足突融合通常较特发性FSGS局限（图9-1-3B）。但若无足突融合现象，则不支持FSGS诊断。
图9-1-3 局灶节段性肾小球硬化
注：A.肾小球节段硬化部位IgM强阳性（IF×400）；B.电镜下肾小球外周袢基膜上皮细胞足突广泛融合，大量微绒毛形成（EM×4 000）。
五、形态学分型
根据肾小球组织学改变进行分型，哥伦比亚分型法（2004）将FSGS分为五型（表9-1-1）。
表9-1-1 FSGS形态学分型
1.顶端型（tip variant）
2.细胞型（cellular variant）
3.门周型（perihilar variant）
4.塌陷型（collapsing variant）
5.非特异型（not otherwise specified，NOS）
（张 红 梅长林）