第2节 原发性局灶节段性肾小球硬化
原发性FSGS是一种病因不明的肾小球疾病，为临床病理综合征；临床表现为蛋白尿、甚至出现肾病综合征，高血压和氮质血症；病理以少数肾小球的节段性硬化灶、球囊壁粘连及足细胞足突融合为特征；诊断需排除继发性FSGS，如基因突变、药物、感染和功能适应性改变等；对类固醇糖皮质激素治疗反应差。
一、病因及发病机制
原发性FSGS病因未明，可能与以下机制有关。
（一）肾小球足细胞损伤
表现为足突融合。因足细胞缺乏再生能力，当足细胞变性、转分化、脱落时，肾小球内足细胞数量和密度减少，裸露出GBM，破坏滤过膜的分子屏障和电荷屏障，导致蛋白尿；并使GBM失去了来自足细胞负电荷的反向作用力，进而与肾小球鲍曼囊壁层上皮细胞相吸粘连，启动肾小球硬化。
（二）循环渗透因子
FSGS患者肾移植后复发率高，可在术后血液再灌注几分钟内发生蛋白尿；FSGS患者血清可使动物肾小球渗透性增加；说明FSGS患者血中存在致病渗透因子。心肌营养素样细胞因子1（cardiotrophin-like cytokine-1），可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）等可能是潜在的致病渗透因子。
（三）肾小管间质损伤
蛋白尿引起肾小管细胞表达炎性细胞因子上调和内质网应激，损伤肾小管间质，进而引起小管萎缩和间质纤维化。
FSGS的发生发展机制尚未完全清楚。在循环渗透因子或其他因子作用下，肾小球开始少数肾单位足细胞受损，发生节段性硬化。并从肾小球节段性硬化进展为全球硬化。在同一肾小球内两种病理演变过程较常见：①节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化；②球囊粘连处仍能继续滤过产生原尿，但不能像正常状态下进入鲍曼囊腔，而是直接进入壁层上皮细胞与鲍曼囊壁之间，在囊壁的约束下，原尿量增多进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并通过系膜区再进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。这两种演变可同时出现。在后一种情况下，当原尿沿鲍曼囊壁剥离到肾小球尿极时，可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜，沿肾小管向下游肾单位侵犯，引起灶性肾小管萎缩，肾间质纤维化（图9-2-1）。这可能是在FSGS患者的病理标本中常见到灶性肾小管萎缩和肾间质纤维化，而在同样大量蛋白尿的MCD患者中却难以见到以上改变的主要机制之一，因此成为两者鉴别的重要线索。
图9-2-1 足细胞持续损伤与FSGS病情演变过程
除上述机制以外，还存在着加速病变进展的其他因素，如劳累、盐摄入过多、髙血压、高血脂、健存肾单位髙血流动力学状态等。
二、病理
（一）光镜
1.顶端型
至少有一个肾小球节段性病变或硬化灶，发生在肾小球尿极区域，受累节段可突入尿极凹陷或近端小管腔内；与尿极邻近的肾小管腔面或顶部球囊粘连，受累区域毛细血管丛可见足细胞肿胀，形成泡沫样细胞；顶端型损伤可发生在原发性FSGS，也可发生在其他肾小球疾病（图9-2-2）。
图9-2-2 顶端型FSGS
注：A.顶端病变呈节段细胞增殖，在肾小球顶端区域见足细胞肿胀，呈泡沫细胞，增生的节段与顶端球囊壁粘连（HE×400）；B.在肾小球顶端区域可见毛细血管袢与尿极粘连（PASM×400）。
2.细胞型
肾小球有节段性毛细血管内细胞增多，毛细血管内可见内皮细胞增生肿胀、泡沫细胞和巨噬细胞，使节段增大，毛细血管内充满细胞，管腔闭塞，有时可见中性粒细胞和核固缩、碎裂及细胞凋亡；病变节段可与球囊壁粘连（图9-2-3）。
图9-2-3 细胞型FSGS
注：肾小球个别节段毛细血管内细胞增多，内皮细胞增生肿胀，使节段增大，毛细血管内充满细胞，如箭头所指（HE×400）。
3.门周型
一个或多个肾小球在血管极出现大量基质增多硬化灶或透明样变，大于50%节段性硬化或透明样变位于门周部。常有入球小动脉玻璃变，有时入球小动脉被硬化灶基质包围，但注意仅有细小动脉玻璃变不足以诊断。周围血管袢足细胞可发生泡沫样变。此病理类型在原发性FSGS中比较少见，其发生率<10%，常见于适应代偿性反应的继发性FSGS（图9-2-4）。
图9-2-4 门周型FSGS
注：肾小球血管极周围毛细血管袢基质增多，形成硬化灶，入球小动脉也被包围在硬化灶中间（HE×400）。
4.塌陷型
至少一个肾小球毛细血管袢节段性或球性塌陷、皱缩，毛细血管腔闭塞，基底膜皱缩、折叠；同时伴足细胞肥大及增生，胞浆呈泡沫状，多层的足细胞局部增生围绕在皱缩的毛细血管袢周围，形似新月体（假新月体）形成。肥大的上皮细胞内常常可见吸收的蛋白质小滴（图9-2-5）。肾小球多无球囊粘连及透明样变；肾小管间质损伤重，小管上皮细胞变性、崩解及再生，管腔扩张呈微囊状，内含淡染的蛋白管型。需除外各种继发性FSGS。
图9-2-5 塌陷型FSGS
注：肾小球毛细血管袢闭塞性塌陷，脏层上皮细胞肥大、增生，形成假新月体上皮细胞内含大量空泡和嗜复红蛋白吸收滴（Masson×400）。
塌陷型FSGS是一个特殊的FSGS病理亚型，与其他亚型不同，其中少数为不明原因的特发性FSGS，多数为其他原因如病毒感染（人类免疫缺陷病毒、细小病毒B19）、自身免疫性疾病、药物、基因突变和种族等因素引起的塌陷性FSGS，临床以大量蛋白尿和急进性肾功能恶化为特征。因此又有塌陷型肾小球病（collapsing glomerulopathy，CG）的命名。近年来有学者认为塌陷型肾小球病可能是与FSGS不同的一种疾病。
引起塌陷型FSGS病变的机制主要是足细胞结构和功能受损；另一重要原因是病毒感染，后者半数以上患者存在HIV感染。除引起肾小球病变，HIV感染还激活T淋巴细胞，促进肿瘤坏死因子等炎症因子水平升高，这些免疫应答反应可加重肾小管-间质损害，促进病变进展。其他巨细胞病毒、丙型肝炎病毒、人类T细胞嗜淋巴病毒-1及细小病毒B19都与塌陷型肾小球病的发生有关。
继发性塌陷型FSGS与原发性塌陷型FSGS病理表现基本相同（图9-2-6A）。肾小球毛细血管袢明显皱缩，脏层上皮细胞增生。免疫荧光差异较大，可全阴性，也可出现IgM、IgA、IgG、C3、C1q或纤维蛋白均阳性，在系膜区或肾小球毛细血管壁呈线样或颗粒样沉积，但IgM、C3、C1q阳性居多且常在系膜区沉积（图9-2-6B）。电镜下除FSGS一般特点，部分足细胞胞浆显著增多，可见胞浆内电子致密物。细胞核染色质呈网粒状改变。HIV相关性或狼疮性肾炎相关的塌陷性病变部位可见肾小球内皮细胞内网状内涵物（图9-2-6C），而特发性塌陷性肾小球病不存在网状内涵物。塌陷型FSGS对免疫抑制治疗反应差，是FSGS中较差的一种亚型，又有“急进性肾病综合征”之称。约半数塌陷性肾小球病患者2年内进入终末期肾病，需透析治疗。
图9-2-6 塌陷型FSGS
注：A.肾小球毛细血管袢明显皱缩，脏层上皮细胞增生（PASM-Masson×400）；B.免疫荧光可见IgM在系膜区沉积（IF×400）；C. HIV相关的塌陷型FSGS，肾小球内皮细胞内管网状聚集体（EM×15 000）。
5.非特异型
发病率最高，占FSGS 68%～90%，是原发性FSGS的主要病理类型。病变肾小球特点不能归入上述类型。有病变的肾小球毛细血管袢个别节段基质增多，与鲍曼囊粘连，粘连部位除顶端和门周区之外的其他任何区域，在粘连部位多见透明样蛋白滴沉积，形成肾小球毛细血管袢节段性硬化灶。肾小球系膜细胞可有节段性轻度增生，无足细胞增殖（图9-2-7）。硬化的肾小球区域出现肾小管萎缩，间质炎症及纤维化。
图9-2-7 非特异型FSGS
注：肾小球个别节段基质增多，形成一个小的硬化灶，与球囊壁粘连，硬化灶边缘有强嗜复红圆滴状蛋白渗出/玻璃样变（HE×400）。
（二）免疫荧光
各型FSGS的免疫荧光基本相似。可有IgM及C3沉积在硬化区域，为非特异性沉积，无其他免疫球蛋白沉积。
（三）电镜
原发性FSGS特征性电镜表现如前述。各亚型主要根据光镜组织学形态区分。
三、临床表现
中度至肾病综合征范围（>3.5g/d）的蛋白尿常见，非特异型FSGS出现大量蛋白尿比例占60%，顶端型占97%。65%患者出现高血压；镜下血尿发生率为25%～75%；GFR下降发生率为20%～30%。
四、诊断与鉴别诊断
（一）病理诊断要点
1.诊断FSGS时，最佳组织标本取自皮髓交界处，理想肾小球数量在20个以上，以免误诊。据报道，10个肾小球组织标本误诊率达35%，而20个肾小球组织标本误诊率可下降至12%。
2.诊断FSGS时需要分步进行，首先以光镜病理形态作为FSGS病理诊断的基础，结合临床、免疫荧光及电镜检查除外继发性FSGS，然后根据各亚型特点再进行病理分型。
（二）鉴别诊断
1.微小病变肾病
由于FSGS和微小病变肾病临床表现相似，非硬化肾小球组织学改变也相似，所以找到节段性硬化灶（即使只有一个病灶）是重要鉴别依据。因肾活检标本取材原因未取到皮髓交界处肾单位而易漏诊。因此，如果未发现节段性肾小球硬化病变，当微小病变肾活检标本出现肾小球肥大、灶状肾小管萎缩和间质纤维化，临床上出现高血压、血尿、血肌酐升高和GFR下降，激素治疗不敏感时，要考虑FSGS的可能。
2.遗传性FSGS
其诊断标准为：①一个家族中有2例或2例以上的患者经病理检查证实为FSGS；②一个家族中有1例或2例患者经病理检查证实为FSGS，有1例或1例以上患者患终末期肾病；③一个家族中有1例患者经病理检查证实为FSGS，有1例或1例以上患者出现蛋白尿≥2+或肾功能不全。当有上述表现时，应进一步做遗传基因检测，以证实遗传性FSGS。
3.继发性FSCS
主要由感染、药物、相关疾病及适应性反应等病因引起，一般有明确的病因。因此，首先通过病理和实验室检查除外继发因素。免疫病理学检查也可以进一步除外免疫复合物性肾炎病变，如局灶增生硬化型IgA肾病，临床表现及光镜组织学与FSGS相似，但免疫荧光系膜区可有IgA阳性。其他个别易混淆病变需结合临床及病理考虑：①高血压性肾损伤：为血流动力学改变所致。与门周型FSGS鉴别：以血管极病变为主，伴有肾小球肥大和系膜基质增生，但足细胞足突融合病变较轻。②肾小球稀少巨大症：肾小球数量少，皮质组织中肾小球数<10个，多在2～6个；肾小球体积增大，其直径是正常人肾小球的2倍或2倍以上；肾小球鲍曼囊壁增厚；邻近肾小球近曲肾小管肥大等。
4.继发性塌陷型FSGS（HIV相关性肾病）
特发性塌陷型FSGS常需与HIV感染引起的继发性塌陷型FSGS鉴别。后者肾小球也是塌陷型FSGS，同时可见肾小管囊性扩张，及大量蛋白管型。电镜下内皮细胞内管网状聚集体有重要诊断价值。
五、治疗
目前针对原发性FSGS的治疗方案仍存在一些争议和个体疗效差异，主要原因：①发生FSGS的一些遗传变异因素尚未明确，导致原发性和继发性FSGS不能完全界定清楚；②病程可变性，不同病理分型预后不一致；③尽管FSGS在成人发病较常见，但治疗仍缺乏随机对照研究，使FSGS治疗存在偏差。目前用于治疗FSGS的药物如下。
（一）糖皮质激素
激素是FSGS初始治疗的首选药物。大约33%原发性FSGS患者对激素不敏感，即使缓解也常出现复发。不同FSGS病理亚型疗效存在差异，顶端型FSGS对激素敏感性达80%，完全缓解率达60%，类似微小病变的治疗效果。
（二）免疫抑制剂
治疗FSGS二线药物，环孢素A（CsA），他克莫司（TAC，FK506），吗替麦考酚酯（MMF），利妥昔单抗等。
（三）血管紧张素转换酶抑制剂
ACEI/ARB可降低蛋白尿，减轻肾小管间质损伤。
（四）阿巴西普
阿巴西普是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4-免疫球蛋白融合蛋白，其作用靶点为B7-1（CD80）。一系列小型研究表现，阿巴西普能使蛋白尿达到完全缓解。
KDIGO制定的FSGS临床实践指南指出，首先对原发性FSGS进行全面评估以排除继发性FSGS。原发性FSGS初始治疗：①有肾病综合征的FSGS，推荐使用激素和免疫抑制剂治疗；②泼尼松1mg/（kg·d）顿服（最大剂量80mg/d）或隔日顿服2mg/kg（最大剂量120mg/隔日）；③初始大剂量激素治疗4～16周。大剂量至少持续4周，直至完全缓解或达到16周最长疗程；④如获得快速完全缓解：大剂量激素需持续4周，或蛋白尿消失满2周，之后缓慢减量，每1～2周减少5mg至疗程满6个月；如在大剂量激素治疗8～12周缓解，持续服用至16周，明确是否蛋白尿进一步下降甚至可能达完全缓解，之后缓慢减量，每1～2周减少5mg，至疗程满6个月；⑤对使用激素有禁忌证或不能耐受大剂量激素患者（如未控制的糖尿病、精神异常、严重骨质疏松等），激素应迅速减至可耐受剂量，并选择钙调磷酸酶抑制剂作为一线治疗用药。
激素抵抗FSGS治疗：
①给予环孢素3～5mg/（kg·d），分2次口服，或他克莫司0.05～0.10mg/（kg·d），分2次口服，并监测目标谷浓度，环孢素目标谷浓度100～175ng/ml，他克莫司目标谷浓度5～10ng/ml，如能耐受，达到目标谷浓度，治疗至少维持6个月，判断其治疗有效性；②如获得完全或部分缓解，环孢素或他克莫司治疗至少持续12个月，之后缓慢减量；③不能耐受环孢素或他克莫司治疗且对泼尼松抵抗的FSGS患者，联合使用MMF和大剂量地塞米松治疗、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素等，治疗需要考虑个性化以及药物的利与弊。
复发治疗：
FSGS复发表现为肾病综合征，之前激素敏感，复发后治疗方案与成人微小病变复发治疗相同。
结合临床症状及肾小球肾炎治疗指南制定原发性FSGS治疗方案，见表9-2-1。
表9-2-1 原发性FSGS治疗方案
六、预后
由于患者的选择和治疗方案不同，判断预后差异大；各病理分型中3～5年内进入ESRD比例各有差异：顶端型6%～24%，细胞型0～33%，门周型0～37%，塌陷型18%～70%，非特异型20%～37%。
影响FSGS进入ESRD的危险因素：
①临床表现：发病初期就出现高血压，肾活检时表现肾病范围蛋白尿，血清肌酐升高；②肾活检病理改变：FSGS塌陷型，肾小管间质纤维化，顶端型FSGS但损伤在非顶端区域；③对药物的反应：在治疗过程中未得到部分或完全缓解。
FSGS患者进入ESRD后接受肾移植治疗。肾移植后复发率为40%，其中儿童患者、起初大量蛋白尿及病程进展快的患者肾移植后复发风险大。第一次移植后因FSGS复发而失功的患者第二次移植后复发率可达80%。FSGS复发的典型临床表现为术后1个月左右出现蛋白尿（常为肾病范围的蛋白尿），少数患者可于肾移植数日后即发生，这点支持循环因子的致病作用。
（张 红 梅长林）