第3节 继发性局灶节段性肾小球硬化
继发性FSGS病因复杂，包括适应性、家族遗传、病毒感染和药物等，见表9-3-1。本节主要讨论适应性FSGS（adaptive FSGS），适应性FSGS是指由于肾小球内高灌注、高压力和高滤过导致肾小球肥大，进而产生继发性肾小球结构和功能的适应性改变。这些变化最初是代偿性反应，发生于正常功能的肾单位减少或原本正常的肾单位但发生了血流动力学改变后（表9-3-1）。适应性FSGS在包括原发性肾小球疾病在内的多种慢性肾脏病的进展中均占有重要的地位。最常表现为非肾病范围的蛋白尿，通常存在一定程度的肾功能不全。
表9-3-1 继发性FSGS分类及病因
续表
一、病因及发病机制
（一）病因
继发性FSGS的病因见表9-3-1。
（二）发病机制
1.足细胞损伤
适应性FSGS是由于肾小球的毛细血管压及滤过率增加而引起，这些变化是继发于有功能的肾单位减少及其他血流动力改变的适应性反应。升高的管壁压力使足细胞足突和GBM之间的机械张力增加，进而导致局部毛细血管的扩张和足细胞拉伸。以上严重持久的压力导致假性囊肿形成及进行性足细胞胞体衰退，最终足细胞由GBM剥脱。足细胞是不可再生的，足细胞剥脱后裸露的GBM与鲍曼囊粘连后产生非正常的血液滤过，引起尿级的闭塞及鲍曼囊扩张，这些改变最终可以形成灶状节段硬化。足细胞破坏后肾小球滤过膜受损，漏出白蛋白等分子，而大分子（如IgM、纤维蛋白原和补体代谢物质）不能通过基底膜从而在内皮下形成透明样沉积物。
不管原发病如何，肾单位丢失到一定程度即可激活RAS，从而加重蛋白尿和进行性肾小球硬化，血管紧张素Ⅱ对于足细胞有直接的促凋亡作用。足细胞摄取蛋白过多可以诱导TGF-β的产生，促进凋亡并导致内质网应激，细胞骨架重组和去分化。
2.高滤过
指单个肾单位中肾小球的适应性滤过压异常升高。肾小球肥大及高滤过可发生在许多疾病，这些疾病中可以肾单位减少或者初始肾单位数量正常但是伴有肾小球内高压力。
3.肾单位丢失
对肾单位丢失的适应性反应诱发FSGS，可见于多种CKD包括非肾小球疾病，如反流性肾病和良性高血压肾硬化时的缺血；此外亦能发生在先天性缺失或手术切除所致肾实质显著减少时。在这些情况下，残余肾小球代偿性高压力和肥大将导致肾单位滤过率的增加，这种效应在最初往往可维持总GFR。然而，持续数年的肾小球内高压相关的损伤可导致FSGS的发生和GFR下降。
孤立肾患者及肾移植中供肾者肾脏的长期预后良好。当然孤立肾发生FSGS的风险也较正常人高，孤立肾中往往同时存在结构性异常，如膀胱输尿管反流或部分尿路梗阻最多见，这可能导致更大程度的肾单位丢失。而在肾切除大于75%的患者，发生蛋白尿、FSGS及肾衰竭的风险大大增加。
低体重和早产可导致肾单位减少，因此也是发生FSGS的高风险因素。日本单中心研究，回顾了1995—2011年所有肾活检患者出生体重及孕期。发现16例诊断为FSGS患者中有6例（37.5%）出生低体重，比例明显高于日本平均低出生体重水平（9.7%），并且所有低体重患儿均为早产儿。
4.重度肥胖
在肥胖相关性肾病（obesity-related glomerulopathy，ORG）和肌肉质量增加人员（例如健美运动员）中，体重与肾重的比值升高与增加的GFR和肾血浆流量相关。此外，肥胖患者中多种促FSGS发生的因子均增加，如生长激素、胰岛素、血管紧张素Ⅱ、TGF-β1和瘦素等；另外如果同时有睡眠呼吸暂停综合征的低氧状态可激活交感神经系统，从而刺激肾素血管紧张素系统（RAS）释放和升高肾小球内血压。
二、病理
（一）光镜
1.基本病理特点
适应性FSGS的基本病理改变与原发性FSGS相似。主要有肾小球节段性硬化灶及透明变，病变肾小球足细胞肥大、泡沫样改变，灶性肾小管萎缩，间质炎症及纤维组织增生等。而与原发性FSGS不同的主要是肾小球肥大以及一些与继发病因有关的病理改变。
肾小球肥大是适应性FSGS的重要病理指标。不同人种肾小球大小存在很大差异，肥大肾小球的直径要大于相同年龄段正常人群的1.5倍，具体肾小球肥大的判定数值各文献报道不一。国内有学者对正常成人经皮肾穿刺活检组织石蜡切片分析后得出正常人肾小球直径（177.0±8.4）mm，肾小球体积仅为（2.94±0.43）×106μm3；肥大肾小球直径>200μm，面积>25 000μm2，肾小球体积平均为（4.64±0.98）×106μm3。国外报道，肾小球直径>220μm（在40倍目镜下观察肾小球直径超过所见区域50%，可称为肾小球肥大）。
2.不同病因的特殊病理改变
（1）肥胖：
肾小球体积增大，囊腔扩张。肾小球系膜区基质增多扩张，局限性基底膜增厚；肾小球球门部节段硬化并伴透明变；与肾小球病变相比，肾小管及间质病变程度轻（图9-3-1）。
图9-3-1 肥胖相关性肾病
注：患者男性，36岁，肾病综合征，BMI 30kg/m2，24小时尿蛋白4.7g，血白蛋白41g/L。A.肾活检见肾小球肥大，部分节段系膜细胞轻度增生及基质轻度增多（PAS×400）；B.表现为门周型FSGS（PAS×400）。
（2）高血压：
肾小球硬化常发生于皮髓交界处，肾小球肥大，节段硬化也常发生于门部；可表现为肾小球血管袢的皱缩同时鲍曼囊的囊腔扩张；肾间质纤维化和小管萎缩明显。常存在动脉内膜增厚和细动脉壁玻璃样变（图9-3-2）。
图9-3-2 高血压肾病
注：患者男性，66岁，高血压30年，血压控制不佳，肾功能不全1年。24小时尿蛋白0.7g，肌酐150umol/L。A.肾小球门周型FSGS，入球动脉管壁显著增厚玻璃样变（HE×400）；B.可见肾小球节段硬化及球性硬化，肾小管灶性萎缩及间质炎症纤维化（PAS×200）。
（3）反流性肾病：
在反流性肾病导致的适应性FSGS中，可见显著的鲍曼囊周纤维化，鲍曼囊增厚，不均一的肾小球硬化及肾间质条带状纤维化。
（4）镰状细胞性贫血：
肾小球肥大，毛细血管袢被镰形红细胞阻塞；毛细血管袢因为血栓性微血管病变而出现双轨样改变。
（二）免疫荧光
可见IgM和C3局灶及节段沉积，也可见其他类型免疫球蛋白少量沉积。
（三）电镜
足细胞的足突融合是适应性FSGS中主要的病变之一，其足细胞融合呈节段性分布，融合程度较轻，融合比例小于50%。平均足细胞宽度<1 500um可以作为与原发性FSGS的鉴别要点。足细胞的增生及肥大病变通常少于原发性FSGS，可见足细胞脱落及裸露的GBM。
三、临床表现
适应性FSGS患者蛋白尿各异，但多数不伴大量蛋白尿，肾功能恶化进展缓慢。对于蛋白尿达到肾病综合征范围的适应性FSGS患者，其血浆白蛋白通常正常，常缺少水肿、低蛋白血症及高脂血症；因此，不能完全符合肾病综合征的诊断标准，这是有鉴别意义的临床特点。
与原发性FSGS不一样，适应性FSGS可以找到相关的病变原因如高血压、肥胖、反流性肾病或肾切除等病史。高血压性动脉粥样硬化患者在出现蛋白尿的同时，已有长期的高血压及肾功能不全病史。肥胖相关性肾小球疾病虽然可以发生于各种程度的肥胖患者（BMI>30.0kg/m2），但报道大多数发生于病态肥胖的患者（BMI>40.0kg/m2），在疾病初期，GFR可以升高（大于120ml/min）。肾单位巨大稀少症亦称为先天性肾单位减少症伴代偿肥大是罕见的先天性肾脏发育不良，患者在婴儿期可以出现多尿及多饮，随疾病进展发生蛋白尿及肾功能不全。
四、诊断与鉴别诊断
（一）诊断
适应性FSGS诊断主要依靠临床表现，病理见到肾小球肥大，同时存在门部FSGS改变。临床缺乏完整的肾病综合征表现以及电镜下节段性足突融合提示适应性FSGS的诊断。
（二）与原发性FSGS的鉴别诊断
1.结合临床及病理来区别两者
原发性与适应性FSGS之间的鉴别是临床上的难题，血清白蛋白水平和电镜下足突融合程度对于两者的鉴别诊断具有一定意义。对于尿蛋白排泄率>3.0g/d，光镜下表现为FSGS的患者，血清白蛋白水平是重要的鉴别指标，原发性FSGS血清白蛋白通常<30g/L，而适应性FSGS通常>35g/L。对于血清白蛋白浓度为30～35g/L并且缺乏相关继发性病因的患者，电镜观察足突病变程度或许有些帮助。
原发性FSGS足突融合程度相对广泛，而适应性FSGS足突融合程度通常较局限、程度较轻、足突宽度相对较窄。有研究表明原发性FSGS足突宽度约为3 236nm，而适应性FSGS仅为1 098nm，明显窄于前者；足突融合程度与FSGS的类型相关而与蛋白尿程度不相关。治疗中，如对RAS拮抗剂反应良好，特别是与限钠相结合后血清白蛋白上升或恢复正常，也支持适应性FSGS的诊断。
2.明确适应性FSGS的病因
除结合病史及临床表现之外，在有些适应性FSGS中，不同的小球硬化形式可提示疾病初始病因从而帮助诊断。
3.明确是否有合并的肾脏病
寻找是否合并存在免疫复合物，增殖性疾病及非免疫复合物肾脏病，如局灶性肾小球肾炎中节段的硬化是感染后肾小球肾炎残留的病变。
五、治疗和预后
原发性与适应性FSGS二者治疗有很大的差别，适应性FSGS的治疗如下：①改善潜在的继发病因，如控制系统性高血压，减肥和治疗睡眠呼吸暂停综合征；②药物治疗：主要使用RAS抑制剂（renin-angiotensin system inhibitor，RASI），如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB），而不是免疫抑制剂。RASI通过抑制血管紧张素Ⅱ介导的出球小动脉收缩来降低肾小球内滤过压，增加缓激肽有助于出球小动脉扩张。通过抑制RAS降低蛋白尿，发挥对足细胞和肾小管细胞的保护作用。类固醇和免疫抑制对治疗适应性FSGS无益，并且在肥胖症患者中是禁忌的，因为这些药物可能加剧肥胖症或诱发潜在的糖尿病。总体上，适应性FSGS的预后要好于原发性FSGS。
（袁 莉）