第1节　原发性膜性肾病

原发性膜性肾病又称特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy），是指病因不明，病理表现类似，即以肾小球毛细血管袢基膜上皮下免疫复合物沉积为主的一组疾病。原发性膜性肾病主要是原位免疫复合物的形成，70%～80%患者自身抗原为位于足细胞上的M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R），2%～3%的患者为1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A），其余患者可能是由一些未被发现的抗原所致。

一、病因及发病机制

膜性肾病患者主要受损部位是足细胞，致使肾小球毛细血管袢通透性明显增加，但几乎没有细胞浸润或增生。既往认为血液中存在循环免疫复合物，在经过肾小球毛细血管袢基底膜时，抗原抗体复合物解离，穿过基底膜后再次形成免疫复合物，沉积在上皮下。但在原发性膜性肾病电镜中，不能看见内皮下免疫复合物沉积，提示这一假说并不准确。

早期我们对膜性肾病发病机制的了解主要来自Heymann肾炎，该模型与人类膜性肾病相似。Heymann肾炎分为主动性和被动性两种：给动物注射同种异体肾皮质提取物可以诱发主动性Heymann肾炎（active Heymann nephritis），形成典型的上皮下免疫复合物沉积。而直接给大鼠静脉注射抗肾小管刷状缘抗体（Fx1A）所诱导的膜性肾病样改变则称为被动性Heymann肾炎（passive Heymann nephritis）。研究表明，Fx1A中的megalin与其受体相关蛋白（RAP）复合物为Heymann肾炎的主要致病抗原。但是，人类足细胞中并未发现megalin或其抗体。

2002年Debiec等在4例先天性膜性肾病中发现患儿母亲缺乏中性肽内切酶（neural endopeptidase，NEP），当她怀孕时，胎儿体内正常表达的NEP进入母体并刺激产生抗NEP抗体，抗体穿过胎盘后在胎儿中诱导典型的膜性肾病。该研究在人体内证明了针对足细胞自身抗原的抗体在上皮下形成原位免疫复合物能导致膜性肾病，但绝大多数特发性膜性肾病患者体内不存在中性肽内切酶抗体。

2009年，Beck等通过非还原状态下的Western Blot发现，在37例原发性膜性肾病患者中，有26例（70%）患者血清中存在一个针对高度糖基化的，相对分子质量为185 000的蛋白质，即PLA2R的自身抗体。正常情况下PLA2R表达在足细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞和少量脾脏中的淋巴细胞。膜性肾病患者的血清中并未检测到PLA2R，但能检测到抗PLA2R抗体。血清抗PLA2R抗体能与足细胞中的PLA2R（抗原）结合，形成原位免疫复合物，且PLA2R抗体滴度与膜性肾病活动度密切相关。在肾脏组织中通过免疫组化的方式了解PLA2R是否表达则是肾脏病理中常用方法（图10-1-1）。通常免疫组化无法检测到正常的PLA2R，但在原发性膜性肾病中，PLA2R可能会聚集成团块状，从而能通过免疫组化的方式检测到。

血清PLA2R抗体诊断膜性肾病的敏感性70%～80%，特异性达98%以上。目前未发现非膜性肾病患者血清PLA2R抗体阳性，因此在肾活检存在禁忌的患者中，尽管未行肾活检无法明确肾小球病变性质，也无法发现叠加的其他肾脏疾病，若血清PLA2R抗体阳性，可诊断膜性肾病。

血清PLA2R抗体的滴度与疾病活动相关，因此它可以用于监测疾病的活动，预测疾病的缓解或复发。有较多研究提示抗体滴度和疾病活动度之间存在时间关系，抗体滴度下降提示即将临床缓解，临床缓解一般滞后于抗体滴度的下降。治疗后的抗体水平也可预测长期预后，研究表明大约60%治疗后抗PLA2R抗体转阴的患者出现临床缓解，而治疗后抗体仍阳性的患者全部临床复发。原发性膜性肾病在肾移植后容易复发，而复发与血清抗PLA2R抗体的存在密切相关，因此监测抗PLA2R抗体对于移植肾膜性肾病复发也有重要的价值。

25%～30%的原发性膜性肾病患者PLA2R抗体阴性，这些患者可能存在其他未知的抗体。研究发现抗PLA2R抗体阴性的原发性膜性肾病患者中，约10%存在抗1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）抗体。THSD7A也表达于足细胞膜上，与PLA2R具有相似的结构和生化特性。但目前报道25%抗THSD7A抗体阳性的患者同时存在肿瘤，而肿瘤组织中可检测到THSD7A表达，抗体水平的波动也和肿瘤的治疗及复发密切相关，这提示THSD7A可能也是肿瘤相关性膜性肾病的自身抗原。此外，也有PLA2R和THSD7A双阳性的报道。对于PLA2R和THSD7A均阴性的原发性膜性肾病，可能还存在其他足细胞自身抗原。

二、病理

膜性肾病的主要病变在肾小球基底膜。原发性膜性肾病中各肾小球病变较为均一，通常认为一个肾小球有典型表现，即可明确诊断。

（一）光镜

疾病早期，肾小球通常较为僵硬、饱满，较正常肾小球更为扩张，体积可略大，一般无明显的系膜细胞增生。HE染色可见基底膜有不同程度的增厚（图10-1-2A）；PAS染色可区分基底膜和足细胞胞浆，观察基底膜增厚较HE容易（图10-1-2B）；Masson三色染色常可在上皮下观察到嗜复红物质沉积（图10-1-2C）；PASM染色可见基底膜增厚。在疾病稍后期，可见明显的钉突及空泡形成（图10-1-2D），甚至可观察到明显的假双轨样改变（图10-1-2E）。若这些改变极为轻微或仅局部分布，就需要在油镜下仔细观察。在疾病极早期，光镜有可能未发现明显异常。

除肾小球病变外，肾小管上皮细胞胞浆内可见伊红均质圆形蛋白滴或脂质空泡，这与肾小管上皮细胞吸收大量滤过的血浆脂蛋白成分有关。肾小管有不同程度或灶性损伤，可导致相应肾小管萎缩和间质纤维化。一般原发性膜性肾病患者肾小球及间质少有炎细胞浸润，但一些患者间质也存在炎细胞增多，但通常小管炎不明显。大量蛋白尿者，间质常可见泡沫细胞（图10-1-2F），通常泡沫细胞与蛋白尿及高脂血症的严重程度并不相关。原发性膜性肾病通常不会直接导致血管病变，由于此类患者多数年龄较大，因此动脉硬化等病变亦较常见。部分膜性肾病患者可观察到节段硬化，以顶端多见。在早期可能存在泡沫细胞和足细胞帽，晚期则主要是细胞外基质增多和毛细血管腔闭塞，这可能与严重的蛋白尿有关。此类患者高血压发生率较高，镜下血尿和蛋白尿较重，肾小管萎缩和间质纤维化较明显，预后相对较差。节段硬化可能是膜性肾病的一个慢性化标志，在罕见的情况下，两个病理改变也可同时存在。少数原发性膜性肾病患者组织学可见新月体，如发现新月体需除外继发性膜性肾病，如狼疮性肾炎，或合并血管炎或抗GBM病及感染后肾小球肾炎等。

（二）免疫荧光

典型的膜性肾病患者肾小球可见细颗粒的IgG沿毛细血管袢沉积（图10-1-3A），在极早期或恢复期，也可仅表现节段沉积。多数患者同时有C3沉积，分布特点与IgG相似，但强度通常较IgG弱（图10-1-3B）。原发性膜性肾病的IgG亚型以IgG4为主，而继发性膜性肾病则以IgG1或IgG2/3沉积为主（图10-1-4）。该特点特异性较差，不同疾病之间有一定的重叠。

检测肾组织中PLA2R/THSD7A非常重要。但抗原和抗体检测也有不一致的地方，如在疾病早期或晚期，可以出现血清抗体阴性，而肾组织抗原阳性，疾病后期，抗体从血清中消失，肾脏中仍可以检测到抗原。总之，PLA2R/THSD7A的滴度与疾病活动度相关。

PLA2R阳性并不特异存在于原发性膜性肾病中，乙型肝炎相关性膜性肾病、丙型肝炎相关性膜性肾病、结节病、NSAIDs相关膜性肾病也有较高的阳性率；结缔组织疾病相关的膜性肾病如狼疮性肾炎V型，PLA2R的阳性率很低，因此有一定的鉴别意义。虽然膜性肾病常合并肿瘤，但PLA2R相关膜性肾病在肿瘤筛查方面的积极程度可同一般人群。由于25%的THSD7A相关膜性肾病合并肿瘤，若发现肾组织THSD7A阳性，则应对肿瘤进行积极排查。

（三）电镜

电镜检查对明确诊断以及膜性肾病病理分期有重要意义。电镜下可见肾小球毛细血管袢上皮下电子致密物沉积，即便是节段性沉积，亦应考虑膜性肾病。随着病变进展，上皮下电子致密物可刺激基底膜增生，增生的基底膜可将电子致密物包裹、吸收，最后恢复正常。通常根据电镜下的改变将膜性肾病分为4期。

Ⅰ期：

光镜下病变轻微，或仅见肾小球毛细血管袢稍僵硬，足细胞肿胀，肾小球相对饱满；Masson三色染色可见肾小球毛细血管袢上皮下少量嗜复红物沉积；电镜下可见肾小球毛细血管袢上皮下少量电子致密物，但基底膜本身并无明显增厚（图10-1-5A），常可见足突广泛融合。病变处于此期，光镜有时容易忽视，免疫荧光，特别是电镜有助明确诊断。

Ⅱ期：

光镜下肾小球毛细血管袢僵硬，PASM染色常见大量钉突形成（图10-1-2D）；由于肾小球毛细血管袢基底膜在较多免疫复合物的刺激下发生增生性反应，电镜下肾小球毛细血管袢上皮下电子致密物沉积，增生的基底膜将上皮下颗粒状电子致密物进行分隔（图10-1-5B）。

Ⅲ期：

光镜下亦可见肾小球毛细血管袢基底膜明显增厚，PASM染色可见基底膜钉突或少许空泡样改变。由于肾小球毛细血管袢基底膜增生明显，导致免疫复合物被新生的基底膜组织包裹（图10-1-5C），因病程较长部分免疫复合物被吸收，少数电子致密物周出现空晕。

Ⅳ期：

病变后期，光镜下基底膜显著增厚，钉突不明显，基底膜呈链条状或串珠样改变；少数病例PASM染色可呈不典型的假双轨样改变。免疫荧光强度在此阶段也有所减弱。电镜观察肾小球毛细血管袢基底膜内陈旧电子致密物逐渐被吸收，又可出现新的免疫复合物沉积，病变反复，基膜增厚更甚，结构疏松，出现较多的吸收形成的虫蛀状电子透亮区（图10-1-5D）。膜性肾病患者四期病变可以交叉出现。

三、临床表现

80%膜性肾病患者表现为肾病综合征，超过50%患者存在镜下血尿，肉眼血尿或红细胞管型罕见。多数患者病初血压和肾功能正常，20%～33%患者膜性肾病可自发缓解，自发缓解常发生在肾病综合征起病1～2年后；约1/3患者虽然肾病综合征持续，但肾功能稳定；另1/3患者则进展为肾功能衰竭或死于肾病综合征相关的并发症。男性、高龄、高血压和持续严重的肾病综合征是不良预后的危险因素。虽然部分患者肾功能会逐渐减退，但进展通常较缓慢。如果短期内血清肌酐迅速升高，需考虑以下情况：①肾静脉血栓形成，其发生率报道4%～52%不等；②快速利尿导致的急性肾小管坏死；③药物相关的过敏性间质性肾炎；④极少数膜性肾病可合并ANCA相关性血管炎或抗GBM病，这类患者血尿较明显。若原因不明，需考虑重复肾活检。虽然深静脉血栓形成是肾病综合征的并发症之一，但其在膜性肾病中发病率最高，主要包括肺栓塞、下肢深静脉血栓和肾静脉血栓形成。

四、诊断与鉴别诊断

如果资料齐全（光镜、免疫荧光、电镜），膜性肾病的诊断并不困难，但其他一些肾炎的形态学改变可能与膜性肾病类似，需要做一些鉴别诊断。首先是急性感染后肾小球肾炎，该病也有免疫荧光IgG阳性，但临床上常存在低补体血症，肾小球毛细血管袢基膜上皮下见“驼峰”，通常没有基底膜的反应性增生，免疫荧光检查C3强于IgG。如感染后肾小球肾炎合并膜性肾病，电镜观察可以鉴别。其次，组织学观察Ⅲ期膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎有一定难处，也可以通过超微结构观察区分。总之，不同分期的膜性肾病与其他以肾小球毛细血管袢基膜病变为主的疾病鉴别时，电镜观察是必不可少的。

膜性肾病诊断确立后，还需仔细寻找继发的迹象。继发性膜性肾病原因很多，包括自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮），感染相关性疾病（如乙型肝炎），肿瘤（如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤）和药物（如汞、NSAIDs）等。具体的鉴别诊断详见本章第2节继发性膜性肾病。如发现可能为膜性肾病的增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积病（proliferative GN with monoclonal Ig deposits，PGNMID）应同时检测κ和λ轻链。

膜性肾病需与足细胞内陷肾小球病（podocytic in folding glomerulopathy）相鉴别。后者电镜下增厚的肾小球毛细血管袢基底膜上皮下及膜内有特殊的微球体或微管结构（图10-1-6），伴或不伴颗粒状电子致密物，与膜性肾病类似。近来部分报道发现足细胞内陷肾小球病多发生在狼疮性肾炎、干燥综合征、混合性结缔组织病等自身免疫性疾病中，足细胞内陷肾小球病的病因及发病机制仍不清楚，是否为一种罕见的独立肾小球疾病类型尚未定论。

原发性膜性肾病还可以和其他肾小球疾病同时发生，如糖尿病肾病、新月体肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病等。这些疾病同时发生是偶然现象还是存在一定的因果关系尚不清楚。如在膜性肾病患者中观察到局灶节段硬化时，可能是大量蛋白尿或继发性肾小球内高滤过压所诱导的继发性节段硬化性损伤，出现节段硬化的患者更容易发生肾功能不全。在糖尿病患者中，无论是否存在糖尿病肾病，均可发生膜性肾病，但在糖尿病肾病基础上发生膜性肾病时，基底膜增厚尤为明显（图10-1-7）。糖尿病肾病和膜性肾病可能并不相关，但在某些情况下患者的膜性肾病可能与使用猪源性胰岛素所诱发的抗体有关，因为在肾小球免疫复合物中检测到猪胰岛素及其抗体，且这些患者在将猪胰岛素转换为人胰岛素后，蛋白尿可获得缓解。膜性肾病合并新月体并不常见，如发现有较多新月体，需除外自身免疫性疾病、ANCA相关性血管炎或抗GBM病（图10-1-8）。膜性肾病可与抗GBM病同时发生亦或先后发生。其机制可能与膜性肾病诱导抗原暴露，从而诱导抗肾小球基底膜抗体产生，或是存在某种免疫紊乱。

五、治疗

（一）支持治疗

原发性膜性肾病明确诊断后均应给予支持治疗，主要包括使用RAS阻断剂、利尿、抗凝和降脂。研究表明ACEI/ARB能减少40%～50%的蛋白尿，延缓肾功能恶化，因此推荐采用最大可耐受剂量的ACEI/ARB治疗；ACEI和ARB联合使用增加AKI发生风险，故不推荐；合并高血压的者要积极控制血压，血压控制<130/80mmHg。肾病综合征持续不缓解患者，建议低脂饮食，常需联用他汀类降脂药治疗，他汀类药物有潜在肝功能异常或横纹肌溶解等副作用，使用时要注意监测。水肿患者建议中度限钠（1.5～2.0）g/d，必要时辅予利尿剂；利尿剂首选口服袢利尿剂，严重肾病综合征时胃肠道水肿，口服吸收效果不确定，需静脉使用；利尿速度不可过快，避免容量不足所致急性肾小管坏死，同时密切监测电解质。膜性肾病存在高凝状态，血栓形成风险与血清白蛋白水平呈负相关；虽然证据力度不强，但一般推荐白蛋白低于25g/L且存在高危因素（蛋白尿>10g/d，BMI>35kg/m²，有遗传性倾向血栓形成家族史，心功能不全，腹部或整形手术，长期卧床）并除外抗凝禁忌证时给予预防性抗凝治疗；抗凝方案首选口服华法林，INR控制在2～3。在eGFR>30ml/min患者中使用新型口服直接抗凝剂是安全的，故应用正逐渐增多。

（二）免疫抑制治疗

鉴于原发性膜性肾病转归的异质性，对于持续表现为严重肾病综合征或肾功能恶化风险高的患者考虑使用免疫抑制治疗。

1.初始免疫抑制治疗的时机

KDIGO指南中建议原发性膜性肾病患者肾病综合征且满足以下条件之一可考虑使用免疫抑制治疗：①非免疫治疗半年，尿蛋白持续大于4g/d且大于基线50%，没有下降趋势；②肾病综合征相关的严重并发症；③6～12个月非并发症所导致的肌酐升高>30%。下列情况不考虑使用免疫抑制剂治疗：持续血肌酐>309μmol/L（或eGFR<30ml/min）伴双肾缩小，伴随严重的或危及生命的感染。

越来越多的证据表明，血清抗PLA2R抗体水平与肾病综合征的严重程度密切相关，抗体水平越高，肾病综合征越严重，肾功能下降的可能性越大，自发缓解率越低。且抗体水平的下降常发生在肾病综合征缓解之前。有研究表明，对于具有高滴度抗PLA2R抗体患者，仅4%患者在给予支持治疗后缓解。因此，抗体水平的检测也可作为决定免疫抑制治疗的参考指标。

2.免疫抑制治疗方案

（1）激素联合烷化剂：

强有力证据表明，激素联合烷化剂治疗不仅可以诱导肾病综合征的缓解，而且能延缓肾功能的恶化。最先采用的Ponticelli方案是指在1，3，5月时，前3天静脉滴注甲基泼尼松龙1g/d，后27天口服泼尼松0.5mg/（kg·d）；而2，4，6个月则给予苯丁酸氮芥；鉴于苯丁酸氮芥耐受性差，后改为环磷酰胺（CTX），后者又称改良Ponticelli方案。也有研究采用激素起始1mg/（kg·d），逐渐减量联合环磷酰胺每月静脉冲击治疗的方案，诱导肾病综合征缓解的效果同前两者。因此，激素联合环磷酰胺目前是原发性膜性肾病初始免疫抑制治疗的一线方案。该方案治疗6个月，50%～60%患者在一年内获得缓解，70%～80%在2～3年内获得缓解。10年肾脏失功率由30%～40%减至10%以下，约25%患者可复发。

（2）钙调磷酸酶抑制剂（CNI）联合或不联合激素：

该方案在诱导肾病综合征缓解方面的效果不差于激素联合烷化剂的方案，但副作用较小。因此也被推荐为原发性膜性肾病初始免疫抑制治疗的一线替代方案。代表性药物是环孢素A和他克莫司，环孢素A通常3.5～5.0mg/（kg·d），目标谷浓度为120～200ug/L，常在使用1.0～1.5年后再逐步减量；他克莫司靶目标则是谷药浓度为5～10ug/L，疗程与环孢素A相似。与CTX相比，CNI方案感染/恶性肿瘤的并发症相对较少，但复发率相对较高（约40%）。CNI除免疫抑制外，也能通过稳定足细胞的骨架，直接减少蛋白尿。对CTX方案无效者，该方案仍可能有效。

（3）利妥昔单抗（CD20单抗）：

越来越多的证据表明利妥昔单抗在膜性肾病中治疗有效。MENTOR研究结果提示利妥昔单抗诱导膜性肾病的缓解效果同环孢素A，但2年后复发率明显减少。对于激素联合环磷酰胺或CNI方案治疗无效的患者，利妥昔单抗治疗还有50%的有效率。利妥昔单抗用法包括375mg/m²每周1次，4次为一疗程；或者滴定法，375mg/m²使用1次后根据CD19细胞决定是否再用1次；或在第1和第15天各使用1 000mg，2次为一疗程；或第1和第8天各使用375mg/m²。该方案优点包括避免用激素，感染风险较小；与CNI方案相比，费用并不昂贵，且复发率较低。

（4）其他：

激素联合MMF方案治疗膜性肾病可能有效，但目前证据不足以作一线推荐。使用激素虽在早期减少蛋白尿（平均减少蛋白尿30%），但后续的研究表明该方案不能获益且副作用明显，因此不推荐激素单药治疗。此外，有研究表明MMF或硫唑嘌呤单药治疗膜性肾病无效。

3.肾移植后膜性肾病复发的治疗

目前认为抗PLA2R抗体阳性患者接受肾移植后膜性肾病复发率高达83%，最早6天内即可在上皮下观察到电子致密物沉积。随着沉积物增多，40%～50%的患者在13～15个月时可观察到临床复发（蛋白尿）并可促进移植物丢失。因此，宜在抗PLA2R抗体转阴后再行肾移植。抗体阴性患者移植后亦可能复发。对于移植肾膜性肾病复发仅在蛋白尿大于1g时给与治疗。移植肾新发膜性肾病则仅在蛋白尿>4g/d时治疗。抗PLA2R抗体鉴别复发或新发膜性肾病敏感性83%，特异性超过90%。这类患者需考虑利妥昔单抗治疗。

六、预后

研究表明，原发性膜性肾病患者经非免疫治疗，5%～30%完全缓解，25%～40%部分缓解。ESRD的风险5年为14%；10年为35%；15年为41%。提示病情恶化的危险因素包括老年、男性、起病2年内有血肌酐升高，肾活检中有明显间质纤维化和小球硬化或血管病变或较多肾小球节段硬化，持续大量蛋白尿（>8g/d，超过6个月）等。

（刘少军　谢琼虹　郝传明）