二、详细分析
（一）临床症状体征
1.失盐表现
是由于肾上腺盐皮质激素即醛固酮明显缺乏引起的临床表现，急性起病者表现为急性低血容量性休克的肾上腺危象，伴或不伴低血糖症状，诊治不及时常可致命。慢性失盐症状在小婴儿表现为精神萎靡、拒乳、喂养困难、恶心、呕吐、腹泻和体重增长不良等症。年长儿表现为厌食、软弱无力、体重下降、慢性脱水状态、直立性低血压、不耐饥饿、易出现低血糖等症，可以因不同程度的各种感染、外伤、手术，甚至预防接种诱发急性肾上腺危象。
2.雄激素增高的表现
胚胎8～12周是外生殖器发育的关键时期，46，XX的女性在胚胎12周以前受到高雄激素作用，可使原始生殖结节向男性分化，因此女孩出生时表现为性别模糊，外阴呈现不同程度男性化，严重者阴蒂似阴茎，外阴酷似完全性阴囊型尿道下裂伴隐睾的男性，但有完全正常的子宫、卵巢和输卵管等女性内生殖器结构。胚胎12周以后受到高雄激素作用的女孩，出生时大多仅有轻度阴蒂肥大，一般不会发生阴唇融合。肾上腺来源的高雄激素对胚胎期染色体46，XY男性的外生殖器发育影响不大。男孩出生时外生殖器发育正常。新生儿期和婴儿期无论男孩还是女孩对雄激素受体均不敏感，因此这个时期的男孩一般无阴茎增大等外生殖器异常。男性大多在2岁后开始出现阴茎增大，4～7岁时可出现胡须、阴毛、腋毛、痤疮等外周性性早熟表现。女性患儿呈现异性性早熟。男孩女孩均可伴有线性生长加速及骨龄增长加速，成年身高受损等症。部分迟发型21-羟化酶缺乏症女孩可以在青春期因多毛、阴毛早现、嗓音低沉，或原发或继发性闭经就诊。
3.垂体ACTH增加的症状
由于21-羟化酶缺陷导致肾上腺类固醇皮质激素合成障碍，反馈刺激垂体ACTH分泌增加，患儿会出现不同程度的皮肤黏膜色素沉着，以牙龈及皮肤皱褶处明显，如乳晕、腋窝、腹股沟、指/趾关节伸侧面、外阴等部位。
4.不同型别的表现
依据21-羟化酶缺乏程度不同分为两种类型：经典型和非典型21-羟化酶缺乏症。其中经典型又分为失盐型和单纯男性化型。
（1）失盐型：
该类型占1-羟化酶缺乏症患者的75%，21-羟化酶活性为正常人1%，肾上腺盐皮质激素醛固酮和糖皮质激素（glucocorticoid hormone，GCH）皮质醇的合成均受阻，ACTH及血浆肾素活性代偿性增加，因此表现为呕吐、腹泻、体重不增等糖皮质激素缺乏的症状和脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒、休克等盐皮质激素缺乏症状，以及出现由于雄激素增高引起的严重男性化的相关症状，并伴有明显的皮肤黏膜色素沉着。
（2）单纯男性化型：
占经典型21-羟化酶缺乏症患者的25%，21-羟化酶活性为正常人的1%～11%。因皮质醇合成减少，反馈引起垂体ACTH分泌代偿性增加，可使皮质醇分泌水平基本正常或接近正常，同时肾素活性增加促使醛固酮分泌增加达到或接近正常水平，因此无失盐症状。由于21-羟化酶缺乏不影响雄激素通路的合成，在高水平的ACTH的作用下，蓄积的孕酮和17-羟孕酮向雄激素转换增加，导致以雄烯二酮和睾酮为代表的肾上腺雄激素水平呈现不同程度的增高，男婴出生时外生殖器多正常，少数阴茎增大，阴囊色素沉着，睾丸大小正常。2岁后开始出现阴茎增大增粗，胡须、阴毛早现等男性外周性性早熟的表现。女婴出生时多伴有外生殖器不同程度男性化，如阴蒂肥大、阴唇融合等，严重者阴蒂肥大似阴茎，尿道开口于肥大的阴蒂下，外观似男性外生殖器。随着年龄增长，两性均出现与年龄不相匹配的痤疮，嗓音变粗，身高生长加速，阴毛、腋毛早现，骨龄超前等症，应激时可有肾上腺危象的发生。
（3）非典型21-羟化酶缺乏症：
非典型21-羟化酶缺乏症的患儿，21-羟化酶活性可达正常人的20%～50%，临床表现复杂、多样。起病隐匿，易漏诊，常在儿童后期或青春期出现不同程度高雄激素表现，如阴毛、腋毛早现，囊性痤疮，生长加速，骨龄超前等外周性性早熟表现。
（二）辅助检查
1.血电解质测定
低血钠、高血钾见于失盐型患儿或合并肾上腺危象时，严重者血钾可>10mmol/L。生化改变无诊断特异性，部分患儿非危象时血钠、血钾可在正常范围内。
2.基础血清皮质醇、ACTH测定
依据酶缺陷程度不同，一般典型患儿皮质醇水平减低伴有ACTH不同程度的升高。部分患儿皮质醇水平可以在正常范围或稍低于正常，ACTH水平升高。非典型患儿两种激素水平可在正常范围。
3.静脉血17-羟孕酮水平增高
是诊断21-羟化酶缺乏症的特异性检查，依据静脉血17-羟孕酮基础值可以对21-羟化酶缺乏症进行诊断和分型。
（1）17-羟孕酮>300nmol/L时考虑为典型的21-羟化酶缺乏症（包括失盐型和单纯男性化型）。
（2）17-羟孕酮在6～300nmol/L时考虑为非典型21-羟化酶缺乏症。
（3）17-羟孕酮<6mmol/L时不太支持21-羟化酶缺乏症或可能为非典型21-羟化酶缺乏症。
经上述检测后17-羟孕酮基础值处于第（2）、（3）种情况或临床仍然疑似诊断时，均需做ACTH激发试验，按如下ACTH激发后的17-羟孕酮界值判断：
（1）17-羟孕酮>300nmol/L时考虑为典型的21-羟化酶缺乏症。
（2）17-羟孕酮在31～300nmol/L时考虑为非典型的21-羟化酶缺乏症。
（3）17-羟孕酮<50mmol/L时不支持21-羟化酶缺乏症的诊断，或考虑为杂合子携带者（需要基因诊断确定）。
4.影像学检查
B超或CT检查可发现双侧肾上腺增大。2岁以上的患儿需检查骨龄，骨龄提前有助于诊断。
5.染色体检查
婴儿期发现有血皮质醇水平低下者，无论有无性别模糊（尤其女性表型）都必须做染色体检查，以与非21-羟化酶缺乏症的其他病因的性发育异常鉴别。
6.基因诊断
基因检测是CAH确诊的金标准，对于诊断不明的疑似患儿可以采用。21-羟化酶缺乏症是由于CYP21A2基因的突变导致，21-羟化酶基因定位于6p21.3与HLA基因簇紧密连锁，由真基因CYP21A2和假基因CYP21A1P两个基因座构成，两者间隔30kb，并且真假基因均含有10个外显子并具有98%的相同序列，内含子区域则存在96%的相同序列，因此CYP21A2基因突变分析需联合应用位点特异性PCR、PCR扩增产物直接测序以及多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技术联合分析，以便同时检出基因点突变、基因缺失或转换等。目前已报道的变异超过200个，大约70%的CYP2lA2基因突变来自假基因的微转换，25%～30%由于大片段的缺失和基因嵌合。1%～2%的突变来自CYP21A2基因的新发突变。2019年，天津市儿童医院报道35例21-羟化酶缺乏症的患儿中共检出6种突变，其中c.293.13C/A>G（12G）最为常见，占57.1%（40/70），其次为大片段缺失或基因转换，占18.6%（13/70），第三位是p.1173N，占14.3%（10/70）。另外还检出新突变c.949c>T（p.R317x），是国内外均未报道过的致病性变异。
（三）本例患儿的疾病特点分析
本例患儿的疾病特点：①男孩，生后1个月发病；②有体重增长不良病史，因出现咳嗽等感染情况就诊；③查体发现患儿消瘦、中度脱水，全身皮肤黏膜色素沉着，以口唇、乳晕及阴囊处着色明显；正常男婴外生殖器，阴茎长3cm，睾丸容积1ml；④静脉血提示存在低血钠及高血钾，血17-羟孕酮增高，ACTH增高；⑤B超提示双侧肾上腺增大，5岁8个月右睾丸内实性结节，结合病史考虑睾丸残基瘤；⑥染色体G带核型46，XY；⑦2017年，通过长片段PCR扩增，序列分析及MLAP联合分析，患儿携带天津及周边地区常见的c.293-13A>G纯合突变，患儿父亲携带的为c.293-13A>G杂合突变，患儿母亲携带的为c.293-13A>G杂合突变。
患儿1个月临床诊断21-羟化酶缺乏症，口服醋酸氢化可的松治疗，5岁5个月时合并睾丸肾上腺残基瘤，6岁时行基因检测支持临床诊断。