一、诊断标准

AS临床诊断标准存在1996年和2005年2个版本，后者对前者进行了更新，使其更适合临床应用。2005年版本诊断标准分3个部分：孕产发育史和实验室检查、临床特征、遗传检测。发育史和实验室检查部分包括5个条目：①孕产史正常，出生头围正常，无明显畸形；婴儿期喂养困难。②发育迟缓在6～12个月开始显现，可能与躯干肌张力低相关；四肢运动不协调，笑容增多。③发育迟缓但无发育倒退。④生化、代谢等实验室检查正常。⑤头颅MRI提示脑结构大致正常（可能有轻微皮层萎缩或髓鞘发育异常）；临床特征部分按临床表现出现的概率将AS的临床表现划分为如下三种，包括：A.恒定出现（4个条目）；B.经常出现（3个条目）；C.偶尔出现（21个条目）三个等级（表5-1）。遗传检测部分根据不同的遗传致病机制分别介绍了检测方式。如果满足第一部分所有条目及第二部分A和B的所有条目即可临床诊断并需进一步行遗传检测。

表5-1　AS临床特征

遗传检测可按以下步骤进行（图5-4），对可疑AS者可首先行甲基化特异性PCR或甲基化敏感的多重连接依赖的探针扩增（multiplex ligationdependent probe amplification，MLPA）检测15q11-q13区域（不仅仅是UBE3A区域）DNA甲基化状态。甲基化模式显示仅父源印记模式可确诊AS。接下来分辨15q11-q13片段缺失、父源二倍体还是印记中心缺陷而致病。荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）可检测是否存在片段缺失，染色体微阵列分析（chromosomal microarray，CMA）可以进一步明确缺失范围。排除片段缺失者，行先证者和父母15q11-q13的DNA标记分析确认或除外UPD。其余甲基化正常者可能是由于UBE3A点突变或小的基因内重排。UBE3A基因测序可除外点突变，但是小缺失需要MLPA。10%～15%的临床诊断的AS病例遗传病因不明，这些患儿可能是其他综合征，临床中需注意与AS鉴别（见鉴别诊断部分）。

图5-4　AS遗传诊断程序