二、详细分析
（一）AS的致病机制
印记是一对来自父母双亲的等位基因选择性表达的表观遗传现象。15q11-q13存在母源印记基因（父源表达）、父源印记基因（母源表达）和双亲表达基因。泛素蛋白连接酶E3A/人乳头瘤病毒E6结合蛋白（UBE3A/E6AP）位于15q11-q13，是一种印记基因。小鼠研究显示UBE3A在脑表达为母源表达而在其他所有组织为双亲表达。UBE3A特异性的母源脑表达也发生在人类脑组织。最近的证据显示UBE3A反义转录RNA（UBE3A antisense transcript，UBE3A-ATS）和“边缘元件”共同调控UBE3A的特异性表达，UBE3A的印记既需要“边缘元件”的功能丧失，又需要UBE3AATS的上调。对这一机制的探索有助于开发AS的新治疗方向。
AS主要存在4种遗传致病机制：15q11-q13母源性片段缺失最为常见，约占AS的70%～80%；母源性UBE3A基因内变异占10%～20%；15q11-q13父源单亲二倍体（paternal uniparental disomy，pUPD）占3%～5%；15q11-q13基因印记缺陷导致母源性UBE3A表达改变约占3%～5%。通常片段缺失者表型较重，父源二倍体或印记缺陷者表型较轻，表现在发育水平、体重、头围及癫痫发作方面。
UBE3A编码E3泛素连接酶（HECT）结构域，该酶催化泛素添加到底物蛋白上的赖氨酸残基，导致泛素化的底物蛋白降解。泛素化是一种重要的翻译后修饰方式，对调控蛋白功能和降解非常重要。泛素化级联包括泛素激活酶E1、泛素结合酶E2s和泛素连接酶E3s的顺序作用。在泛素化级联反应中，E3连接酶主要决定选择目标基因和泛素化位点。泛素连接酶活性对泛素化和目标蛋白的降解很重要，UBE3A活性的破坏导致目标蛋白的过度增高从而引起神经元功能障碍。目前已经发现一些UBE3A底物，但导致神经元缺陷的AS相关的底物尚不明确。
15q11-q13区域与孤独症密切相关，AS患儿经常被诊断为ASD。最近一个针对拷贝数变异导致孤独症的研究显示，15q11-q13区域重复占所有拷贝数变异ASD患儿的1%。UBE3A是一种多功能蛋白，具有重要的核和细胞质调节功能，可影响蛋白酶体功能，Wnt信号转导，昼夜节律，印记基因网络和染色质。UBE3A对神经系统发育作用或Ube3a表达异常如何导致认知和言语功能损害引起AS和ASD仍尚未完全明确。目前已知UBE3A在突触传递存在关键作用，提示AS全面功能缺陷可能源于突触的功能受损。
（二）临床表现
1.体格发育及面容特征
体格发育方面，片段缺失型AS患儿倾向于比正常人群瘦小，UPD及基因印记缺陷患儿倾向于比人群高大。UBE3A突变者体格发育个体差异较大。所有类型患儿约80%存在小头畸形。AS婴儿期面容无特异性，但随着年龄增长，会出现较有特点的颅面表型，包括中面部凹陷、宽口（可能是张口行为和笑容增加的后果）、下颌突出。AS患儿皮肤、眼和毛发色素沉着不足，在片段缺失患儿中更常见，这可能与Chr15q11-q13片段中的OCA2受累有关。眼部问题包括屈光不正、虹膜和脉络膜色素减退及斜视。眼球震颤也有报道。眼色素沉着常见，但在片段缺失型患儿中最常见。
2.发育迟缓
1岁内即出现发育迟缓，粗大和精细运动、语言理解及表达、社交均不同程度发育迟缓。AS患儿发育瓶颈为24～30个月，通常为重度发育迟缓。四肢肌张力减低、腱反射增强为AS特征，共济失调步态、震颤，患儿通常举起手臂、曲肘走路。始终不能走路患儿占10%，但随着早期诊断及干预的实现，目前AS的运动功能结局应有所改善。语言发育损害最为严重，大多数患儿无言语能力，少数患儿能说少数单字、短语。通常患儿配合度差，使得通常的评估方法难以实施，可能会低估患儿的能力。语言理解好于语言表达，借助于图片交换、沟通设备等可能使得个别AS实现非语言沟通。虽然所有能力均落后，但各能区表现参差不齐，社交能力相对较强，言语、运动能力相对较弱。成年AS多不能独自生活，限于室内活动，可说少数短语，高度依赖家人。
3.行为异常
AS行为特征为快乐的风格，容易诱发的大笑，注意力短暂，多动，喜欢嘴里含东西，爱玩水等。虽然婴儿期可能喂养困难、烦躁，但仍以快乐性格和微笑增加为特征。也有较少见的AS患儿无快乐特点，持续烦躁。AS通常有较强的社交欲望，易兴奋。AS大笑通常存在诱因，但是大笑的反应通常是不合时宜的、过度的。大多数AS患儿注意力短暂、多动，但青春期或成年时期该特点逐渐减轻。多数患儿存在破坏行为及刻板行为，但极少出现伤人行为。
4.睡眠障碍
AS的睡眠障碍发生率为20%～80%。睡眠问题可能在2～6岁时最严重，青春期开始逐渐消失。可表现为入睡及维持睡眠困难、总睡眠时间减少、睡眠-觉醒节律障碍、夜行症、遗尿症、磨牙症、梦魇、白天过度嗜睡以及与睡眠有关的呼吸困难。癫痫可能与睡眠问题相关，另外中枢性或阻塞性呼吸暂停也可参与AS睡眠障碍。本例AS患儿4岁时腺样体肥大致睡眠呼吸暂停，行腺样体切除术后睡眠明显改善。
5.癫痫
AS患儿约80%以上均合并癫痫，一项研究显示所有片段缺失类型、4/5pUPD及3/4UBE3A突变患儿存在癫痫发作，且片段缺失型癫痫发作比其他类型发作更早。75%AS患儿于3岁前出现发作，发作类型包括肌阵挛发作、非典型失神、全身强直-阵挛和失张力发作，多数患儿存在多种发作类型，可能在青春期出现癫痫发作减少现象。
6.其他临床特点
AS常伴骨骼肌肉的继发改变，其中脊柱侧弯发病率儿童约10%，成年可达70%，随年龄增长发病率呈逐渐增加趋势。脊柱侧弯可能与躯干肌张力低、立位脊柱力线异常有关。早期持续的康复治疗可能改变脊柱侧弯的自然病程。另外腰椎前突、足内旋内翻在AS中也较常见。
（三）实验室检查
1.磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）
AS患儿缺乏特异性的脑结构改变，头颅MRI可提示双侧脑室增宽、胼胝体变薄及脑萎缩。脑白质区T2WI、FLAIR序列高信号较多见。基于体束的脑形态分析可发现AS患儿纹状体、边缘系统及眶额皮质灰质容积减少。AS患儿弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）参数可提示髓鞘化延迟或低下，轴突密度减低或直径减低。
2.脑电图
AS患儿脑电图最常见的改变为额叶长程的高波幅2～3Hz活动伴有发作性癫痫样放电。高波幅节律性4～6Hz活动，主要出现在枕区，伴尖波，可通过闭眼易化出现，12岁以下常出现。有研究对比AS患儿和正常同龄儿脑电图发现，AS脑δ波幅更高、更活跃。且AS患儿清醒及睡眠整个新皮层均表现出δ震荡增强，儿童早期更明显。故有研究建议δ节律在临床中可作为AS脑电特征性改变进行鉴诊。
（四）本病例临床特点分析
本患儿婴儿期喂养困难，快乐个性，容易诱发大笑。自幼全面发育迟缓，语言、认知发育迟缓为著。1岁余出现肌阵挛癫痫发作。体格检查示皮肤白皙，头小，四肢肌张力低下，共济失调步态，手刻板行为，脑电图以弥散的δ节律为特点的慢节律，且伴尖波发放。头颅MRI无特异性改变。血生化检测及尿气相色谱质谱分析均无异常。临床高度符合AS特点，鉴于AS多数为片段缺失型，故对其行CMA检测，发现上述表现，结合患儿典型的临床表现可诊断为15q11-q13母源性片段缺失导致的AS。经规则的康复治疗运动功能逐渐进步，但仍为共济失调步态。认知及语言功能损害无显著改善。癫痫经抗癫痫药物治疗及生酮饮食治疗控制尚可。