第四节　非复发性多软骨炎风湿病的耳部受累

早在1988年依据动物实验结果，就有学者提出了自身免疫耳病的感念：外来抗原可以引起中耳及内耳的初级免疫反应。依据有：①白细胞及浆细胞的局部持续浸润；②外淋巴出现抗体；③感染后内耳出现保护性免疫反应。

临床上，耳部受累与风湿病的关系亦十分密切。①耳部疾病可以与诸多系统性免疫病相关，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、白塞病（BD）、原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）、复发性多软骨炎（RP）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、Cogan综合征（CS）及血管炎相关疾病；②在常伴前庭功能失常的突发性聋（梅尼埃病）患者亦发现免疫异常的证据；③不少这样的患者逐步进展为系统性自身免疫病；④外耳、中耳及内耳均可受到免疫机制的损害。

一、关节炎与耳病

1.类风湿关节炎

RA一个慢性炎症性疾病，病理改变为滑膜炎。人群发生率约0.4%。主要累及外周小关节，亦可累及中耳及内耳而导致听功能的损害。

最早的关于RA与耳炎的描述见于1954年，临床表现以传导性耳聋最多见。1960年西班牙学者认为是因RA滑膜炎导致听骨链的破坏（而不是导致听骨链僵直）所致。有作者将其称为类风湿耳关节炎。1978年有学者注意到了42%的成年人RA患者有中耳传导功能改变。与RA相关的渗出性中耳损害还可以突然发作。此与近年的动物实验研究发现类似。

不少病例对照研究提示RA患者容易发生听力损失，但研究结果不一致。1971年包含76例RA的队列研究显示：RA的听力损害以SNHL为主，且与疾病活动度无关；未发现CHL。1980年针对23例RA患者听力及声导抗的研究发现：RA患者HL的发生率为14/23，可以为传导性HL（3/14）及SNHL（11/14）；对照组仅有 2例SNHL。59%的RA患者有声导抗异常（对照组仅4%）；当时认为RA患者中耳损害的机制与中耳僵硬或韧带锚定的稳定性改变有关。但1997年意大利学者研究显示：RA患者的中耳改变不影响声音的传导，但可以降低中耳的高静态压保护作用。2011年法国学者发现：RA还可以累及鼓膜。2015年墨西哥的一项针对117例成年女性RA的研究中，在（0.125～8）kHz频段的SNHL为43.59%，而在（10～16）kHz的SNHL达94.02%以上；不对称性HL为30.8%；对称性为62.7%；双侧为91.5%；没有发现传导性耳聋及混合性耳聋患者。鼓室图（As）异常者占6.0%～10.3%；75.3%～85.2%存在镫骨反射；50岁以上者的语言识别能力下降；这些改变与RA疾病活动度无关，但与其发作有关；提示：由于其亚临床表现形式，RA的SNHL可能被低估了。但1990年印度的一项研究未见RA患者的前庭功能损伤。

1）研究方法：

研究结果的不一致性与听功能损害的检出与评价方法密切相关。随着近年来研究手段的改进，研究中所参考的指标日趋完善。

西班牙学者利用高频（125～16 000Hz）测听技术的研究显示：女性RA患者SNHL检出率为（125～8 000Hz）43.6%、（10 000～16 000Hz）为 94.0%～95.7%；提示：超高频 PTA 技术可以检测出更高的SNHL。仅有6.8%的患者听力正常。

听力下降的检出率为93.2%，对称性62.4%、不对称性30.8%；双侧91.5%、单侧1.7%；未发现传导性耳聋及混合性耳聋；6.8%患者有眩晕主诉；20.5%耳鸣；A型鼓室图88.9%～91.5%；As型鼓室图6.0%～10.3%；镫骨反射存在75.3%～85.2%； ＞ 50岁的老年RA患者语音分辨率差；听力改变与RA疾病活动指数无关，但与RA发作相关；类似的亚临床听力损害（SNHL）及前庭的损害还见于埃及儿童关节炎患者。

2）动物实验：

支持这一假设的（动物）实验资料及人内耳器官资料仍然缺乏。美国学者利用胶原诱导的关节炎鼠模型进行RA中耳的动关节（听小骨）损害与听力的关系的研究［听骨链损害经微CT检查、听功能经听觉诱发脑干点位（ABR）检测］发现：关节炎鼠的听力敏感性明显下降。另外，还观察到砧镫关节间隙明显狭窄及镫骨多孔性增加；所有ABR的绝对潜伏期均延长，但平均峰间潜伏期无明显变化；这些中耳骨及ABR的变化提示传导性耳聋的存在。

大剂量RA治疗药物对听功能存在潜在影响。曾有研究怀疑耳聋与抗风湿药物的关系。水杨酸类药物相关的听力损害停药后可以很快恢复。但在病情较重而需要使用肿瘤坏死因子抑制剂（tumour necrosis factor inhibitors，TNFi）的RA及AS患者未能发现TNFi对患者听力改变的影响。2017年伊朗学者的研究显示：与健康人相比，RA患者的PTA骨传导阈值增高，但SNHL未见明显差异；与OAE相关的传导性耳聋及混合性耳聋、鼓室图、耳声反射及语音分辨指数均未见差异；然而，服用硫唑嘌呤（AZA）、环孢素（CyA）及依那西普的难治性RA患者的SNHL发生率高；推测，RA的听力改变可能与RA内耳的免疫性损伤有关。

2.脊柱关节炎

AS是一组慢性炎症性疾病，主要累及中轴关节（脊柱及骶髂关节），主要病理改变为肌腱附着端炎。人群发生率约1%。文献中有AS患者耳听功能损害的报道较少。

最早的AS与听力损失的报道见于1984年。作者描述了一例伴传导性耳聋及主动脉瓣损害的AS患者，考虑传导性耳聋的原因与本病相关的中耳炎症性听骨链损害相关。最早的AS伴SNHL的报道见于1998年。AS内耳损害的机制可能与免疫介导的内耳疾病或与SSZ药物治疗相关。上述报道仅为个例。

近年的数个小规模的队列研究显示：AS患者可以出现耳蜗及前庭功能损害，以高频SNHL最常见。

2011年西班牙的研究包括50例AS患者，男性占80%；出现症状时的平均年龄为34.4岁，研究入组时的平均年龄为52.5岁。排除了伴有心血管疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病、肾功能不全、梅毒、梅尼埃及其他前庭疾病综合征、累及内耳的感染、气压伤及耳毒性药物治疗史患者，58%的患者伴有听力丢失（对照组为18%），50%为高频损害；听力损失程度亦较对照组高；前庭功能损害以较对照组多。上述差异均具有统计学意义。

2012年一项包括37例AS患者的研究显示了AS患者纯音测听及语音识别不同于健康对照组，但与病程、BASDAI及血液化验无关。提示：AS的内耳损害不是HL的主要原因。2014年西班牙的一项60例银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）患者的研究显示：与对照组相比，PsA患者的听力异常常见（60% vs 8.3%），46.7%为双侧对称性高频SNHL；PsA患者的前庭功能异常为（23.3% vs 0）；2016年土耳其的一项研究结果与之相似。

2017年一项包括47例AS患者的土耳其研究显示：AS的HL发生率15%，与耳损害部位、强直性脊柱炎疾病活动度指数（BASDI）及C反应蛋白（CRP）均无关。其结论与前一研究相似。

未见AS相关耳损害的动物实验研究资料。

二、系统性血管炎与内耳损害

系统性血管炎相关的内耳损害属于继发性自身免疫性内耳疾病（autoimmune inner ear disease，AIED）范畴，是一种仅有的可以治疗后逆转的临床综合征。AIED的典型表现为亚急性发病（无症状的）、不同程度的感音神经性聋（SNHL），多为双侧发病；病程3天到3个月，对激素及免疫抑制剂治疗有效。通常伴有眩晕和耳鸣，还可以是血管炎的首发症状。AIED的表现是非特异性的。尽管内耳的耳蜗及前庭在解剖上功能不同，但其血液均来自同一根终小动脉（内听动脉的分支），临床上内耳疾病时通常耳蜗及前庭同时受累，如梅尼埃病。及时识别和积极治疗可以避免永久性耳聋，具有十分重要的临床意义。

1.大血管炎

以大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）及巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）为代表。

1）TA：

TA的主要临床表现为受累动脉所在器官的缺血性表现。年轻人多见。早在1985年就有TA伴听力下降的报道。TA的听力下降与内耳缺血或自身免疫相关。截至2022年11月，以“Takayasu”和“Hearing”为关键词在PubMed上共收集到12例TA伴听力损害的报道，其中2例为突发性聋，部分与Cogan伴发，部分患者经激素和/或高压氧治疗后听力好转。

2）GCA：

GCA为一种多器官受累的大中血管炎疾病，可为一独立疾病，亦可为TA的一部分。内耳损害为7%～100%。1956年即有GCA听力损害的报道。在以“giant cell arteritis”和“hearing”为关键词所收集到的病例中，HL的急性发作并不少见。2019年发表的91例GCA研究发现：25.3%患者伴HL，男性多见；伴HL者头痛、视力丧失、中枢神经系统（central nervous system，CNS）受累及吸烟史、白细胞减少、ANA（+）或 APL（+）、动脉活检阴性多见；而肌痛、冠心病、高血压少见；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）/C反应蛋白（C-reaction protien，CRP）增高，年龄、病程、血管累及范围及预后相似；且单侧HL多发生在偏头痛、视力下降、头皮痛或咀嚼困难症状的同侧；可以表现为突发性聋。

早年西班牙学者发现：内耳异常在GCA（44例）较PMR（10例）更常见。90%的GCA伴有前庭损害，激素治疗数天即可好转；治疗3个月后，29.6%患者仍有前庭功能异常，27.3%患者的听力改善；治疗6个月后仅有1例前庭功能异常。因此，GCA相关的器官受累需要积极治疗。

2.中血管炎

以结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）和川崎病（Kawasaki disease，KD）为代表。

1）PAN：

PAN的临床表现与受累器官相关。最早PAN相关HL的报道见于1952年。以“polyarteritis nodosa”和“hearing”为关键词查到的病例多为个案报道，多与Cogan伴发。HL较重，多种HL类型及多种发病机制，包括慢性中耳炎及分泌性中耳炎、中耳动脉炎、柯蒂氏器及螺旋神经节细胞破坏、骨髓纤维化及骨形成、颞骨内茎乳突及迷路动脉分支的血管炎，甚至可以原因不明的严重HL为首发表现，快速进展，而一年后出现PAN表现。

2）川崎病：

川崎病为一种非特异的血管炎疾病。常见于儿童，最早的伴SNHL的报道见于1990年；2001年一项前瞻性研究显示：该病的HL多为一过性（急性期）、轻度的。近年，KD伴SNHL的报道在增多，提示KD的内耳损害（耳蜗、前庭）受累被忽略。研究显示：36%的KD患者在发病1个月内有不同程度的双侧（73%）HL，14%的SNHL会持续存在半年以上。治疗延迟（发病10天后）、血小板增多、ESR增高及贫血是发生SNHL的预测指标。KD伴内耳损害（前庭及耳蜗）治疗后好转的病例报道亦见于文献。

3.小血管炎

以ANCA相关性血管炎（ANCA-asociated vasculitis，AAV）为代表。

AAV的内耳损害常伴有中耳炎。此类患者听力损害的特点为：①进展性混合型或SNHL；②伴有全身症状；③可以作为AAV的首发症状。2016年日本学者的研究显示：以耳部症状为首发在肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）为56%、在嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA）为83%、在显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）为40%。GPA和EGPA的耳部症状较广泛（耳痛、耳溢、耳聋、耳闷、耳鸣、头晕），而在MPA仅有耳聋或耳闷；GPA的内耳损害为8%～65%。最常见的听力损害是传导性耳聋，与鼻咽部的肉芽组织、继发于咽鼓管异常和严重的中耳炎相关。表现为无痛性和急性炎症反应和/或慢性鼓膜穿孔。反复发作者可伴有化脓性中耳炎。

2017年日本学者报道：在AAV相关中耳受累的患者中前庭受累占84%，均为外周型；伴有前庭症状者约占1/3（3例为急性眩晕发作伴突发性聋；8例为慢性头晕；均为反复发作）；3例未用免疫抑制剂治疗者发展为难治性持续性头晕。

2016年意大利学者对39例EGPA患者的分析显示：听力下降占52.9%（SNHL 11.8%、混合性HL及传导性HL 5.9%、老年聋17.6%、分泌性中耳炎17.6%）；前庭功能损害占8.8%；这些非特异的症状可以早期出现，并且与鼻部损害、细胞学改变及病程无关。

与MPA相关的HL报道较少，但可以作为首发症状出现。

4.变应性血管炎

以BD和CS为代表。

1）BD：

BD的典型表现为口、眼、生殖器三联征，还可有包括内耳在内的ENT表现。最早的BD内耳损害的报道见于1980年。与BD相关的内耳损害为10%～81%，以AIED为主，多见于病史较长（10年）的患者。

西班牙的33例BD研究显示：在皮肤和眼损害的基础上，口腔溃疡占97%，口咽部溃疡占24%；内耳症状占15%（高频SNHL、眩晕及双侧前庭功能下降）；还有以前庭神经炎为首发表现的神经BD；被误诊为扁桃体炎的基于口咽部溃疡的吞咽痛为首发表现者占12%。提示：以ENT表现为主的BD容易误诊。

2017年意大利的一项44例符合白塞病国际研究组（ISG）和/或国际诊断标准（ICBD）的BD患者研究显示：SNHL发生率为63%，位于BD常见临床表现的第四位，更多见于符合ISG标准的BD患者，并且SNHL与皮肤伴关节症状相关。

持续的自发性眩晕还可继发于畸形前庭神经炎或后循环缺血综合征。报道显示：BD相关的急性前庭综合征伴SNHL可以出现在BD前三四年；在之后的10年内患者逐渐出现典型BD。基于前庭神经炎很少伴发HL，因此，对于同时伴有前庭及耳蜗受累的患者，应排除缺血、感染及自身免疫因素。

2）Cogan综合征（CS）：

CS是少见病，临床特点是眼部炎症（通常是间质性角膜炎）及内耳受累。典型发作为成人间质性角膜炎及感音神经性聋。亦可有前庭受累表现。文献仅有150例左右的病例报道，既往研究显示：约10%伴有全身大血管炎损害。近年一项纳入62例患者的研究显示：诊断时，98%的患者已有内耳损害，其中41%为双侧SNHL、31%已达严重耳聋；眼受累为92%，其中间质性角膜炎为51%；对激素及免疫抑制剂治疗内耳敏感者为82%、眼敏感者为79%；然而，对生物制剂治疗的反应好于病情改变药物（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）或激素。

5.自身免疫病伴血管炎

以SLE为代表。

SLE的临床特点是包括内耳在内的多系统受累。最早的SLE伴HL见于1971年。2017年的研究显示：内耳损害的发生率为6%～70%，最常见的听力学症状是SNHL。急性发作或慢性进展；单侧或双侧或先单侧后双侧；主要表现为中、高音频受累：高频［（4～8）kHz］占65%、中频受累占32%、低频受累占3%。

SLE耳部损害的发病机制包括：抗体对内耳抗原的攻击，针对耳蜗及前庭毛细胞的细胞介导的细胞毒作用，免疫复合物在内耳微血管的沉积。没有发现ANA与SNHL的关系。另外，服用NSAIDs、抗疟药物及细胞毒药物亦与SNHL有关。近年对SLE患者颞骨的病理研究证实了SLE患者的耳蜗血管纹、内毛及外毛细胞均受到损害，并且有与SLE病程正相关及前庭囊班区、三个半规管区Ⅰ型毛细胞损失证据，但在所有的5个前庭感觉上皮细胞群未见前庭Ⅱ型细胞丢失现象；未发现Ⅰ型前庭细胞丢失现象与SLE病程的相关。

SLE的前庭受累（眩晕）报道较少。由于前庭受累症状通常伴随着SNHL或耳鸣及慢性进展性发作类型，再加上躯体感觉系统及视力的补偿，因此，SLE前庭受累的发生率有可能被低估了。

三、其他风湿病的内耳损害

1.原发性干燥综合征（pSS）

pSS为一种以外分泌腺体受累为主的自身免疫病。最早在1971年的一项22例干燥综合征、31例RA+pSS及21例RA的耳、上呼吸道及消化道损害研究中显示：鼻出血、咽干、吞咽困难及声嘶症状最常见；三组患者的听力损害均增多；在pSS以CHL为主、在RA以SNHL为主。

1997年意大利学者的pSS听力学研究显示：30例pSS女性患者的听力学（双耳PTA、鼓室图及镫骨肌肉反射）资料与健康人对照，发现46%伴有SNHL（对照组只有1例）；在64%伴SNHL的患者中抗磷脂抗体阳性（对照组为18例），具有统计学意义。

2000年希腊的耳科专家对45例女性原发性干燥综合征患者［平均年龄（56.8±9.23）岁］进行了常规（八频段）听力筛查［平均病程（8.32±5.39）年］，发现22.5%患者具有高频受累的SNHL，病变损害部位均位于耳蜗。SNHL与病程具有相关性，而与年龄、全身表现、血清自身抗体及治疗药物无关。

墨西哥学者利用扩展的高频听力检测法发现，高达95.2%的原发性干燥综合征患者伴有［（10～16）kHz］听力损失，均为双侧SNHL；与健康人相比，pSS患者的SNHL均在4kHz以上，与疾病活动度无关。

2018年发表的印度一项单中心（三级保健医院）前瞻性研究显示：78.38%原发性干燥症患者伴有听力损失，以轻到中度SNHL为主，但仅有17.24%有耳聋主诉；18.92%患者的耳声反射消失；HL与年龄、干燥症状、全身症状及免疫指标（SSA、SSB、ACL、C3、C4）无关。

尽管占多数的SNHL见于多种自身免疫病，然而，伊朗学者研究显示：83例患者的常规血清免疫学检查［类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、环瓜氨酸多肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）、ANA、ANCA、ACL、ESR、CRP、C3、C4］异常患者中，SNHL 患者仅占少数（＜ 5%）。

2.抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）

文献有少数APS导致突发性聋的报道。

四、非复发性多软骨炎风湿病的中耳损害

1.ANCA相关性血管炎

近年AAV相关的耳部受累如中耳炎、耳聋等逐渐受到重视。

表现为中耳炎的GPA报道首见于1972年。日本学者将其称之为伴AAV的中耳炎（otitis media with AAV，OMAAV）。ANCA的滴度对OMAAV的诊断十分重要。基于局部AAV的存在，在多数患者可有进展性的HL。同时伴外周面神经麻痹（25%）或硬脑膜炎（18%）；RP3-ANCA（+）主要表现为中耳肉芽肿形成或分泌性中耳炎，而MPO-ANCA（+）主要表现为分泌性中耳炎。得到早期诊断的患者及听力尚未完全消失的SNHL患者经免疫抑制剂治疗后可以恢复；诊治较晚者可以发生不可逆耳聋。

2017年日本学者对235例OMAAV的问卷随诊总结出该病临床五大特点：①以难治性渗出性或肉芽肿性中耳炎为首发症状，对常规治疗（抗生素、鼓膜插管）无效伴进展性听力下降；②女性多见（占73%）、老年人多见（年龄中位数68岁）；③MPO-ANCA（+）占60%、PR3-ANCA（+）占 19%、双阴性占 16%；④多伴面瘫（36%）和硬脑膜炎（28%）；⑤伴肺（35%）及肾（26%）受累。四大预后不良因素：面瘫、硬脑膜炎、MPO-ANCA、PR3-ANCA双阴性、疾病复发。硬脑膜炎与面瘫（p ＜ 0.05）、MPO-ANCA、PR3-ANCA 双阴性（p ＜ 0.001）、头痛（p ＜ 0.001）相关。激素（p=0.03）联合免疫抑制剂（p=0.0002）治疗是独立的预防疾病复发和改善听力的预测因素。其疗效可以维持1～8年而不出现全身症状。作者认为OMAAV为经典AAV的一个亚型。

儿童GPA的临床特征与成人类似，但全身症状、ENT受累及呼吸道受累较多，传导性耳聋较少。

文献亦有EGPA累及中耳的病例报道。此外，中耳、内耳关系密切，并且可以相互影响。无论中耳还是内耳的疾病均需要早期诊断和恰当治疗。通常在GPA出现耳部症状后很快可以做出OMAAV诊断，在EGPA有延迟，但在半数MPA很难符合OMAAV的诊断。

然而，中耳不典型炎症表现需要仔细鉴别。俄罗斯学者报道的20例中耳不典型炎症患者，均经过结核病学家及风湿病学家会诊，其中11例诊断为中耳的结核分枝杆菌感染（6例为中耳原发结核、5例与肺结核相关）；另外9例为巨细胞血管炎。从出现首发症状到确诊经历了1 个月到1.5 年的时间。

2.关节炎

关节炎累及中耳的报道不多。

总体来说，对成年人分泌性中耳炎致病机制的研究尚少，与风湿病相关的中耳损害研究资料有限。