第一章　慢性完全闭塞病变的基本理论

第一节　CTO病变的解剖与病理基础

一、CTO病变的概念

所谓慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO），是指冠状动脉在粥样硬化病变基础上，由于血栓形成、机化导致冠状动脉血管腔完全阻塞，且闭塞的病程超过3个月。以往文献关于CTO闭塞时间的定义差异较大，时间范围从＞2周到＞3个月不等。通常1～3个月的闭塞病变处仍是以血栓为主，经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）也较容易成功。2005年美国Circulation 杂志发表的《CTO病变经皮介入治疗共识》建议，闭塞时间＞3个月方可称为“慢性”，是目前公认的临床诊断标准。

根据冠状动脉造影（CAG）结果将CTO病变闭塞程度，分为前向血流TIMI 0级的绝对性CTO，又称真性完全闭塞（true total occlusion），以及TIMI 1级的功能性CTO（functional total occlusion），也称次全闭塞。后者尽管有微量对比剂的前向性充盈，但闭塞管腔的微量灌注血流缺乏实际意义的供血功能。通常在处理功能性CTO病变时，由于PCI导丝容易通过，故介入成功率较高，但是也有部分次全闭塞的病变，仔细阅片会发现血流并不是连续的，而是通过迂曲、多变的自身桥侧支由近端向远端供血，此时介入治疗相对复杂。即使是完全闭塞的病变，也有部分闭塞部位为软斑块，远端的侧支循环良好，介入成功率也较高。因此，虽然选择性冠状动脉造影可能会从闭塞处形态上简单判定PCI成功率，但实际操作可能复杂得多。

二、CTO病变的病理解剖

（一）CTO病理解剖在介入治疗中的意义

了解CTO的病理学特点，对CTO介入治疗适应证的合理选择和提高器械应用的水平十分重要。CTO病变常由血栓闭塞所致，并在其后出现血栓机化和组织退化，从而形成一系列特征性的病理变化。闭塞段的两端或至少CTO病变的近端通常存在致密的纤维帽，常伴钙化，质地较硬，是PCI导丝通过失败的重要原因之一。血管腔内的阻塞通常由陈旧性血栓和动脉粥样硬化斑块两种组织构成（图1-1-1），典型的CTO斑块成分包括细胞内及细胞外脂质、平滑肌细胞、细胞外基质（主要成分为胶原）及钙化灶等，各种组织成分的比例及分布不同造成CTO病变PCI难度的差异。软斑块多由胆固醇沉积、泡沫细胞和疏松的纤维组织构成（图1-1-2A、B），可见新生孔道形成，常见于闭塞＜1年的CTO病变，导丝较易通过，而且在几乎一半的CTO病变中，尽管冠状动脉造影显示前向TIMI血流0级，但组织学发现病变为＜99%狭窄，这为导丝的通过提供了潜在通道和可能；硬斑块多由致密的纤维组织和大范围的钙化灶构成（图1-1-2C），较少有新生孔道，常见于闭塞＞1年的CTO病变，导丝不易通过，且常偏离管腔轴线进入内膜下而造成夹层。

广泛的新生微血管和微孔道形成是CTO病变的重要特征。几乎所有的CTO病变都存在毛细血管和微孔道，血栓形成和炎症浸润可能是其主要促发因素。CTO病变内毛细血管密度和血管新生程度随闭塞时间延长而增加，在＜1年的CTO中，新生毛细血管主要集中在血管外膜，而＞1年的CTO新生毛细血管较多出现在血管内膜，其中约60%为直径＞250μm的较大毛细血管。这些新生的毛细血管和微孔道绝大多数起源于血管壁滋养血管，穿过血管壁到达病变内膜并形成网络，同时亦可贯通CTO病变的两端。如果新生孔道足够大且导丝能够准确地进入这些孔道，则利于导丝通过CTO病变，但潜在的风险是导丝沿着这些微孔道亦容易进入血管内膜下导致夹层，因此，在PCI过程中要随时调整导丝位置使其沿着贯通CTO病变两端的微孔道行进，防止导丝进入与血管外膜滋养血管相连的微孔道。

（二）CTO病变的4个主要组织病理学特征

1.近端高密度的纤维帽

CTO近端存在高密度的纤维帽，尤其是纤维帽位于分叉处时行介入治疗导丝很难穿透。

2.纤维机化和钙化伴负性重构

CTO病变的发展过程中，闭塞管腔内发生负性重构，这个过程在闭塞＞3个月的病变中更为明显。

3.大量的新生通道（neochannels）

这些新生通道既可以在闭塞的血管内，也可以和动脉壁外层的血管通道相连，其直径为100～500μm，平均为200μm（图1-1-3，图1-1-4）。85%以上的闭塞≥1年的CTO病变存在新生通道，新生通道的形成并不受闭塞长度的影响。CTO病变中仅有22%为不含有新生通道的完全闭塞，78%的CTO病变存在90%～99%的残存通道，其余1%～10%被新生通道占据。在全部自发再通的CTO病变中，41%含有小的新生微通道，59%含有较大的新生微通道（图1-1-5）。

（1）微通道分为三类：

①分布于闭塞段动脉外膜的血管滋养管，也称外膜血管，其生成与缺氧刺激有关，即血管外的缺氧会刺激其增生，这些血管通常在通过闭塞部位时层层卷绕延伸，表现出螺旋状的外观，有时CTO患者这些外膜血管滋养管会充分形成并被称作桥侧支；②闭塞段粥样硬化斑块内的新生血管，其生成主要与内膜斑块内慢性炎性反应刺激有关，可源于外膜血管滋养管；③慢性血栓机化再通，主要表现为慢性血栓被胶原纤维替代，继而发生机化并形成再通管道，可与血管滋养管相交通。与血管滋养管不同的是，血管滋养管通常呈辐射状分布，层层卷曲，而机化再通的微血管往往与主要血管平行存在于内膜空间中，所以也称内膜血管，其纵向延伸性大概占了整个CTO病变长度的85%。

（2）微通道形成的临床意义：

①病变远端有血液灌注，使部分远端血管床存活，避免血管的完全闭塞，并且可以对抗内膜斑块对血液的限流作用。②直径较大的微通道有利于介入治疗时导丝的通过，并减少并发症，如闭塞段内存在较大的微通道（直径＞400μm），则导丝（直径为355μm）可利用这些潜在的管道穿越闭塞段，避免行进于坚硬的胶原纤维成分中，同时也可减少冠状动脉夹层或穿孔等并发症的发生。然而，此类情况并不普遍，更可能的情况是存在多重甚至不连续，伴随特定基质组成的微血管。③微通道周围斑块结构较疏松，可能与炎性反应有关，其周边阻力远小于胶原纤维阻力，因此介入治疗时导丝即使未行进在微通道内，在其周围组织中行进的阻力也要远低于行进于胶原纤维成分中。

4.远端纤维帽

由于闭塞段远端受到的血液剪切力较小，故大部分闭塞病变远端纤维帽的致密程度小于闭塞病变近端，且相对闭塞近端来说较为疏松，这为逆行导引钢丝技术的实施提供了理论基础，当正向通过困难时，可试用逆向导丝技术。

三、CTO病变的病理生理

CTO病变的产生过程完全不同于非闭塞的粥样硬化病变。多数CTO病变是在斑块破裂后产生的，CTO病变的病理生理基础是在血栓形成后，其两端最先向CTO病变演变，胶原及钙化组织逐渐取代血栓及富含脂质的胆固醇成分，在病变的近端及远端形成大量纤维组织，从而产生以柔软的机化血栓及脂质为核心，以钙化、坚硬的纤维组织为末端成分的柱状结构。与全身的动脉粥样硬化过程一样，炎症在闭塞节段内血管新生发展过程中扮演重要的角色。斑块内膜细胞性炎症与血管新生的发展密切相关，其发展进程自血管外膜向中心。冠状动脉造影时出现的桥侧支和管腔内的微孔道，就是滋养血管新生和炎症发展的具体体现。

心外膜血管闭塞后，心肌细胞会因为缺血、缺氧而死亡，在血管闭塞后数周内仍然可以观察到心肌细胞的坏死，这一现象为开通血管并使亚急性期的血管闭塞再血管化提供了理论依据。阐明CTO病变的组织成分及其力学特性非常重要，不仅有利于PCI病例的选择，还有助于研发血运重建新技术。例如，最近研究显示血管外膜和内膜的拉伸强度及弹力特性是不同的，这一发现也解释了为什么组织消融及微小血管夹层是安全的。CTO病变的血管外膜可以承受比内膜高得多的张力，因此，即使在血管内膜夹层里，高压力扩张支架也很少发生血管穿孔。

随着CTO病变时间的延长，血管的外弹力膜逐渐萎缩，大部分的病变血管会发生负性重构，斑块内出血时也可能发生正性重构现象。

四、侧支循环的解剖及病理生理

人类冠状动脉侧支循环是先天具有的，然而冠状动脉循环正常时，其侧支循环的功能并不显现，只有当心肌缺血、缺氧时，侧支循环才开始发挥功能，并逐渐发展。对冠心病患者来说，至少要有一支主要心外膜冠状动脉的狭窄超过75%时才可能有侧支循环的发展，随着狭窄程度的增加及受累冠状动脉主干数量的增加，侧支循环发展也越明显，直至侧支循环形成、完善并发挥作用。研究表明，CTO患者侧支循环的发生率较不完全闭塞患者明显增高，侧支循环对改善CTO患者的心肌缺血和保护左心室功能具有重要作用。多数报道指出，CTO患者侧支循环血流量是正常冠状动脉血流量的50%～85%，即相当于正向90%狭窄的冠状动脉能够提供的血流量。

1.侧支循环的解剖

研究表明，左、右冠状动脉在心外膜下形成一个水平环和一个纵行环，冠状动脉之间有交通支彼此连接，当主要冠状动脉发生严重狭窄（＞90%）或完全闭塞时（如CTO），先天具有的生物应激性、防御性反应功能就会发挥作用。由于正常与病变冠状动脉间存在压力阶差，这些交通支逐渐开放，其他分支可通过交通支供血给闭塞冠状动脉血管远端的心肌，形成影像学可视的血管，称为侧支循环（collateral circulation）（图1-1-6）。

关于侧支循环的建立机制，Baroldi的研究显示，当某部位心肌缺血时，正常心肌和缺血心肌之间的压力阶差使得正常情况下两者之间潜在的微小交通血管（20～350μm）开放、扩大并变粗，成为有血液流动功能的侧支循环（最粗可达1mm）。冠状动脉侧支血管的形成有3种形式：①扩张、重塑：使原有的侧支扩张、开放，从而使无功能侧支发展到有功能侧支血管；②增粗：血管壁细胞分裂、增殖，从而使血管口径增大；③新生：血管壁细胞高度增生，以生成新的侧支循环。

CTO病变常见的侧支循环途径有左前降支与后降支、前间隔支与后间隔支、对角支与钝缘支、钝缘支与左室支、圆锥支与左前降支、锐缘支与左前降支、对角支与左前降支、钝缘支与左前降支、对角支之间、钝缘支之间等。此外，同一支冠状动脉闭塞近端和远端之间也可有微小的血管构成交通，形成“桥侧支”，相当于冠状动脉自身搭桥，提供前向供血。Baroldi根据侧支的起止位置，将其归纳为3种主要类型：①同一冠状动脉不同节段间的侧支循环；②同一冠状动脉分支间，或同一分支不同节段间的侧支循环；③不同冠状动脉的分支间的侧支循环。

解剖学发现，经室间隔的侧支循环占44%，心外膜侧支循环占32%，动脉远端侧支循环占18%，桥侧支循环占6%。Werner等根据侧支血管的直径将其分类，发现影像学不可视的侧支占14%，丝状连接（直径＜0.3mm）占51%，小分支样（直径＞0.4mm）连接的占35%，其中后两者共约86%的可视性侧支循环可作为CTO-PCI的逆向开通通道。

侧支循环的CC（collateral connection）分级：2003年由Werner等在美国Circulation 杂志上首先提出了用CC分析法来评价慢性闭塞的侧支循环程度。CC 0级为可视但不连续的细小侧支，CC 1级为可视的细小线状连续侧支但直径≤0.3mm，CC 2级为可视的连续分支样侧支且直径≥0.4mm。

目前侧支循环的分级主要是Rentrop分级：0级为无侧支循环；1级为勉强见侧支循环，心外膜血管不能显影；2级为部分侧支循环，对比剂进入不能使靶心外膜血管完全显影；3级为完全灌注，心外膜血管完全显影。

2.侧支循环血管的病理生理

冠状动脉侧支循环血管的形成具有保护冠状动脉狭窄后缺血心肌的作用，侧支循环血管的及时显现和开放可以代偿性地提供血流，从而减轻心肌缺血，防止心肌细胞坏死，预防和延缓缺血性心脏病和室壁瘤的形成，减轻冠状动脉再通后的反应性充血，对顿抑和冬眠心肌有支持作用，且增加侧支循环血管还能减少冠状动脉闭塞后坏死心肌的数量。

（韩雅玲　李洋）